Poldip2-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Poldip2-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-18714

品系全称

C57BL/6JCya-Poldip2em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-67811-Poldip2-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Poldip2-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-18714) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
polymerase (DNA-directed), delta interacting protein 2
基因别称
1300003F06Rik,Pdip38
染色体号
Chr 11 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_026389.3 | Ensembl: ENSMUST00000001127
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~1.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1915061Mice homozygous for a gene trap allele exhibit preweaning lethality and decreased body size. Mice heterozygous for this allele exhibit abnormal induced vasoconstriction and vasodilation with abnormal aorta elastic tissue morphology.
Poldip2,全称为polymerase δ-interacting protein 2,是一种多功能的蛋白质,最早被描述为DNA聚合酶δ的p50亚基的结合伴侣,并参与DNA复制和损伤修复。然而,近年来研究揭示了Poldip2在多个生物学过程中的重要作用,包括线粒体功能、细胞外基质调节、细胞周期进程、焦点粘附的转换以及细胞迁移等。

在心血管系统中,Poldip2的表达和功能对血管结构和功能的维持至关重要。研究发现,Poldip2的敲低能够减少血管平滑肌细胞中NADPH氧化酶4(Nox4)的活性,进而抑制活性氧(ROS)的产生,并改变血管功能。在Poldip2杂合子小鼠中,Poldip2 mRNA和蛋白水平均降低,NADPH氧化酶活性也受到抑制。这些小鼠的主动脉表现出对去甲肾上腺素和氯化钾诱导的收缩反应受损,血管僵硬和顺应性降低,弹性纤维断裂和细胞外基质过度沉积。此外,Poldip2的敲低还能够保护小鼠免受主动脉瘤的发生,这与胶原分泌的增加相一致[5]。这些结果表明,Poldip2的表达对于血管的完整性和功能至关重要。

除了心血管系统,Poldip2还在其他系统中发挥重要作用。研究发现,Poldip2的缺失能够保护小鼠免受脓毒症诱导的肺损伤。内皮特异性Poldip2敲除小鼠表现出肺泡灌洗液和肺组织中白细胞浸润的减少,炎症基因表达和内皮活化标志物的下调。此外,Poldip2的敲低还能够减少TNFα诱导的内皮通透性和VE-cadherin的破坏,并改变Rho-GTPase相关基因的表达,导致RhoA活性的降低和活性-RhoA的细胞内重新分布。这些结果表明,Poldip2是脓毒症诱导的肺损伤中内皮功能障碍的强效调节因子,其内皮特异性抑制可能具有临床意义[1]。

Poldip2在视网膜色素上皮细胞(RPE)中的功能也得到了研究。研究发现,POLDIP2的敲除能够减少人RPE细胞中的线粒体超氧阴离子水平,这与线粒体超氧化物歧化酶SOD2的上调一致。此外,RNA测序分析显示,POLDIP2的敲除导致免疫反应、补体激活、氧化损伤和血管发育相关基因的表达发生显著变化。这些结果表明,POLDIP2可能在AMD的病理过程中调节氧化应激,并通过与SOD2的相互作用发挥作用[2]。

除了心血管系统和视网膜系统,Poldip2还在其他生物学过程中发挥作用。研究发现,POLDIP2的表达在骨细胞中受到骨调节因子的影响。FGF能够抑制骨细胞中Poldip2的表达,而地塞米松则能够增强Poldip2的表达。此外,Poldip2的敲低能够抑制骨细胞的迁移。这些结果表明,Poldip2在骨细胞中表达,并受到骨调节因子的调控[3]。

除了上述系统,Poldip2还在乳腺癌的发生发展中发挥作用。研究发现,POLDIP2基因位于17q11.2染色体上,并与TNFAIP1基因形成一个复杂的正负义基因结构。POLDIP2基因的表达与17q11.2染色体区域的DNA拷贝数相关,并与ERBB2基因的表达相关。此外,POLDIP2基因的表达与乳腺癌的病理分级和预后相关。这些结果表明,POLDIP2基因与乳腺癌的发生发展密切相关,并可能作为乳腺癌治疗的新靶点[4]。

除了上述系统,Poldip2还在血管平滑肌细胞分化中发挥作用。研究发现,Poldip2的缺失能够诱导血管平滑肌细胞分化表型的改变。Poldip2缺失导致血管平滑肌细胞中收缩蛋白的表达增加,并抑制细胞去分化和巨噬细胞样特征的形成。此外,Poldip2缺失导致蛋白质O-GlcNAcylation增加,抑制泛素蛋白酶系统,进而影响细胞分化的表型。这些结果表明,Poldip2通过调节代谢和蛋白质稳态来控制血管平滑肌细胞的分化表型[6]。

除了上述系统,Poldip2还在神经系统中发挥作用。研究发现,POLDIP2是tau蛋白聚集和神经毒性的重要调节因子。POLDIP2的表达能够增加tau蛋白的聚集,并抑制自噬活性和部分蛋白酶体活性。此外,POLDIP2的敲低能够改善tau蛋白过表达引起的果蝇模型的表型,并延长tau蛋白转基因小鼠的寿命。这些结果表明,POLDIP2通过抑制自噬活性和蛋白酶体活性来调节tau蛋白的聚集和神经毒性[7]。

除了上述系统,Poldip2还与其他疾病相关。研究发现,POLDIP2基因的突变与遗传性出血性毛细血管扩张症相关[8]。此外,POLDIP2基因的表达与子宫内膜异位症的风险相关[9]。这些结果表明,POLDIP2基因与多种疾病的发生发展相关,并可能作为这些疾病治疗的新靶点。

综上所述,Poldip2是一种多功能的蛋白质,在多个生物学过程中发挥重要作用。Poldip2的表达和功能对于心血管系统的完整性和功能至关重要,并参与调节脓毒症诱导的肺损伤、视网膜色素上皮细胞的氧化应激、骨细胞的功能、乳腺癌的发生发展以及血管平滑肌细胞的分化表型。此外,Poldip2还与tau蛋白聚集和神经毒性以及遗传性出血性毛细血管扩张症和子宫内膜异位症相关。因此,Poldip2的研究有助于深入理解其在各种疾病中的作用机制,并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Dolmatova, Elena V, Forrester, Steven J, Wang, Keke, Hernandes, Marina S, Griendling, Kathy K. . Endothelial Poldip2 regulates sepsis-induced lung injury via Rho pathway activation. In Cardiovascular research, 118, 2506-2518. doi:10.1093/cvr/cvab295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34528082/
2. Nguyen, Tu, Urrutia-Cabrera, Daniel, Wang, Luozixian, Guymer, Robyn, Wong, Raymond C B. 2023. Knockout of AMD-associated gene POLDIP2 reduces mitochondrial superoxide in human retinal pigment epithelial cells. In Aging, 15, 1713-1733. doi:10.18632/aging.204522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36795578/
3. Katsumura, Sakie, Izu, Yayoi, Yamada, Takayuki, Noda, Masaki, Ezura, Yoichi. 2017. FGF Suppresses Poldip2 Expression in Osteoblasts. In Journal of cellular biochemistry, 118, 1670-1677. doi:10.1002/jcb.25813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27918072/
4. Grinchuk, Oleg V, Motakis, Efthimios, Kuznetsov, Vladimir A. 2010. Complex sense-antisense architecture of TNFAIP1/POLDIP2 on 17q11.2 represents a novel transcriptional structural-functional gene module involved in breast cancer progression. In BMC genomics, 11 Suppl 1, S9. doi:10.1186/1471-2164-11-S1-S9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20158880/
5. Sutliff, Roy L, Hilenski, Lula L, Amanso, Angélica M, Griendling, Kathy K, Lassègue, Bernard. 2013. Polymerase delta interacting protein 2 sustains vascular structure and function. In Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 33, 2154-61. doi:10.1161/ATVBAHA.113.301913. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23825363/
6. Paredes, Felipe, Williams, Holly C, Quintana, Raymundo A, San Martin, Alejandra. 2019. Mitochondrial Protein Poldip2 (Polymerase Delta Interacting Protein 2) Controls Vascular Smooth Muscle Differentiated Phenotype by O-Linked GlcNAc (N-Acetylglucosamine) Transferase-Dependent Inhibition of a Ubiquitin Proteasome System. In Circulation research, 126, 41-56. doi:10.1161/CIRCRESAHA.119.315932. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31656131/
7. Kim, YoungDoo, Park, Hyejin, Nah, Jihoon, Kam, Tae-In, Jung, Yong-Keun. 2015. Essential role of POLDIP2 in Tau aggregation and neurotoxicity via autophagy/proteasome inhibition. In Biochemical and biophysical research communications, 462, 112-8. doi:10.1016/j.bbrc.2015.04.084. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25930997/
8. Zeng, Pengfei, Lu, Liyue, Zhang, Hanxiao, Yu, Tong, Zhou, Hang. 2023. Therapeutic targets for endometriosis: Genome-wide Mendelian randomization and colocalization analyses. In Gene, 893, 147970. doi:10.1016/j.gene.2023.147970. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37931855/