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Wsb1-flox 基因敲除小鼠

Wsb1-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Wsb1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-18612

品系全称

C57BL/6JCya-Wsb1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-78889-Wsb1-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Wsb1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-18612) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
WD repeat and SOCS box-containing 1
基因别称
1110056B13Rik，2700038M07Rik
染色体号
Chr 11 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_019653 | Ensembl: ENSMUST00000017821
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5~7
敲除长度
~3.5 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
更多信息
Wsb1基因编码的蛋白是一种E3泛素连接酶的底物识别蛋白，具有结合多种靶标并介导泛素化和蛋白酶降解的能力。该基因在发育生物学和癌症中发挥着重要作用。研究表明，Wsb1基因的表达受到复杂的转录调控，至少产生三种功能性转录本。主要的表达异构体是Wsb1蛋白，它能够结合并调节多种与细胞对低氧反应相关的蛋白，如HIPK2、RhoGDI2和VHL。在低氧条件下，Wsb1是HIF-1的靶标，并调节这些蛋白的降解，从而在维持HIF-1功能和减少细胞凋亡中发挥作用。Wsb1基因在多种癌症中表达失调，表明其在癌症发生和/或进展中可能具有生物学相关的作用[1]。

Wsb1/2蛋白可以通过其N端WD-40重复结构域识别并结合甲基化的RelA，促进其泛素化和蛋白酶体降解，从而终止NF-κB依赖的转录。Wsb1/2与甲基化赖氨酸（K）314和315的RelA相互作用，通过促进RelA的泛素化，抑制NF-κB的持续激活，从而终止NF-κB依赖的转录。该研究揭示了Wsb1/2在降解染色质结合的甲基化RelA和预防持续NF-κB激活中的新功能和潜在机制，为治疗NF-κB介导的炎症性疾病提供了潜在的新靶点[2]。

在前列腺癌中，Wsb1基因是许多致癌蛋白的转录靶点，其失调可能导致肿瘤进展，通过异常激活目标致癌基因。研究表明，Wsb1表达的增加与前列腺癌的分级和预后较差相关。此外，Wsb1在影响其他关键基因（如c-myc、ERG、EZH1和EZH2）中起着中心作用。Wsb1和EZH2之间的相互作用可能通过WNT/β-catenin通路在前列腺癌进展中发挥重要作用[3]。

在斑马鱼胚胎发育中，Wsb1基因的表达在中囊胚转换（MBT）阶段起着重要作用。Wsb1基因的表达在2小时后 fertilization达到高峰，并在4小时后 fertilization下降。Wsb1基因的过表达会导致胚胎形成异常，表明Wsb1在斑马鱼胚胎的MBT阶段中起着重要的调节作用[4]。

在胰腺癌中，Wsb1基因参与细胞凋亡和细胞增殖的调控。研究表明，Wsb1基因在胰腺癌细胞中过度表达，其三种不同的异构体对细胞生长和凋亡有不同的影响。Wsb1基因的异构体1和2的过表达促进细胞生长，而异构体3的过表达则抑制细胞生长并增强对凋亡的抵抗。这表明Wsb1基因在胰腺癌进展中具有重要作用，并且其异构体的不同表达可能影响肿瘤细胞的存活和转移[5]。

Wsb1基因通过β-catenin信号通路调节c-Myc的表达，形成正反馈回路，促进癌症发展。Wsb1基因与c-Myc在多种癌症细胞系和临床样本中呈高度正相关。Wsb1基因通过影响β-catenin降解复合物-PPP2CA的组装和E3泛素连接酶适配子β-TRCP的募集，抑制β-catenin的泛素化，从而激活c-Myc。Wsb1基因对c-Myc的调控作用独立于其E3泛素连接酶活性。这些发现揭示了Wsb1/c-Myc正反馈回路在肿瘤发生中的作用，为癌症治疗提供了潜在的干预策略[6]。

通过AlphaFold建模、虚拟筛选和分子动力学模拟，已经确定了潜在的Wsb1抑制剂。研究表明，Wsb1蛋白由七个N端的WD40重复结构域和一个C端的SOCS盒结构域组成。Wsb1蛋白通过影响pVHL和上调HIF-1α的靶基因表达，促进癌症进展。然而，Wsb1蛋白的晶体结构尚未报道，这限制了Wsb1抑制剂的研究。通过虚拟筛选和分子动力学模拟，研究人员获得了20种化合物，其中化合物G490-0341表现出最佳的稳定结构，是一个有希望的Wsb1抑制剂候选物[7]。

WSB1和IL21R基因变异与对蛔虫的Th2免疫反应有关。研究表明，WSB1和IL21R基因的变异与Th2免疫反应的标记物相关，包括增加对蛔虫的特异性IgE和PBLs产生的IL-5/IL-13。此外，在感染儿童中，WSB1基因的表达受到抑制，并且在WSB1启动子区域观察到甲基化增加。这表明WSB1/IL21R通路可能是治疗Th2介导的疾病的潜在靶点[8]。

Wsb1基因通过其E3连接酶活性负调节pVHL，从而促进肿瘤转移。pVHL是一种E3连接酶，靶向低氧诱导因子（HIFs）。Wsb1基因通过促进pVHL的泛素化和蛋白酶体降解，稳定HIF，导致HIF-1α的靶基因表达上调，进而促进肿瘤的侵袭和转移。Wsb1蛋白水平与pVHL水平和无转移生存期呈负相关，这揭示了Wsb1基因在肿瘤转移中的作用[9]。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学分析揭示了结直肠癌肿瘤微环境中的异质性和细胞间网络。研究表明，Wsb1基因在结直肠癌肿瘤细胞中高表达，并且与肿瘤的异质性相关。Wsb1基因的表达与肿瘤细胞亚型中的其他基因表达相关，这表明Wsb1基因在结直肠癌进展中可能具有重要作用[10]。

综上所述，Wsb1基因在发育生物学和癌症中发挥着重要作用。Wsb1基因编码的蛋白具有结合和调节多种蛋白的能力，在细胞凋亡、增殖、肿瘤转移和免疫反应中发挥着重要作用。Wsb1基因的表达失调与多种癌症的发生和进展相关。进一步研究Wsb1基因的功能和调控机制，有助于深入理解其在疾病发生中的作用，并为癌症治疗提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Haque, Moinul, Kendal, Joseph Keith, MacIsaac, Ryan Matthew, Demetrick, Douglas James. 2016. WSB1: from homeostasis to hypoxia. In Journal of biomedical science, 23, 61. doi:10.1186/s12929-016-0270-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27542736/
2. Zhang, Jie, Yu, Yuanyuan, Zou, Xiuqun, Chen, Lin-Feng, Yang, Xiao-Dong. . WSB1/2 target chromatin-bound lysine-methylated RelA for proteasomal degradation and NF-κB termination. In Nucleic acids research, 52, 4969-4984. doi:10.1093/nar/gkae161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38452206/
3. Boldrini, Laura, Bardi, Massimo. 2023. WSB1 Involvement in Prostate Cancer Progression. In Genes, 14, . doi:10.3390/genes14081558. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37628609/
4. Lv, Wenjian, Zhang, Yunbin, Wu, Zhili, Yan, Yuanchang, Li, Yiping. . Identification of WSB1 gene as an important regulator in the development of zebrafish embryo during midblastula transition. In Acta biochimica et biophysica Sinica, 40, 478-88. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18535746/
5. Archange, Cendrine, Nowak, Jonathan, Garcia, Stéphane, Dagorn, Jean-Charles, Iovanna, Juan Lucio. 2008. The WSB1 gene is involved in pancreatic cancer progression. In PloS one, 3, e2475. doi:10.1371/journal.pone.0002475. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18575577/
6. Gao, Xiaomeng, You, Jieqiong, Gong, Yanling, Yang, Bo, Cao, Ji. 2021. WSB1 regulates c-Myc expression through β-catenin signaling and forms a feedforward circuit. In Acta pharmaceutica Sinica. B, 12, 1225-1239. doi:10.1016/j.apsb.2021.10.021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35530152/
7. Weng, Ye, Pan, Chenghao, Shen, Zheyuan, Dong, Xiaowu, Chen, Jing. 2022. Identification of Potential WSB1 Inhibitors by AlphaFold Modeling, Virtual Screening, and Molecular Dynamics Simulation Studies. In Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM, 2022, 4629392. doi:10.1155/2022/4629392. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35600960/
8. Carneiro, Valdirene Leão, da Silva, Hugo Bernardino Ferreira, Queiroz, Gerson de Almeida, Cooper, Philip J, Figueiredo, Camila Alexandrina. 2021. WSB1 and IL21R Genetic Variants Are Involved in Th2 Immune Responses to Ascaris lumbricoides. In Frontiers in immunology, 12, 622051. doi:10.3389/fimmu.2021.622051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33692795/
9. Kim, Jung Jin, Lee, Seung Baek, Jang, Jinsung, Wang, Liewei, Lou, Zhenkun. . WSB1 promotes tumor metastasis by inducing pVHL degradation. In Genes & development, 29, 2244-57. doi:10.1101/gad.268128.115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26545811/
10. Xiao, Jing, Yu, Xinyang, Meng, Fanlin, He, Ke, Lu, Ligong. 2024. Integrating spatial and single-cell transcriptomics reveals tumor heterogeneity and intercellular networks in colorectal cancer. In Cell death & disease, 15, 326. doi:10.1038/s41419-024-06598-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38729966/

资料下载

S-CKO-18612_6J_78889_Wsb1_Exon 5~7_strategy.pdf
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