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Oxr1-flox 基因敲除小鼠

Oxr1-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Oxr1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-18562

品系全称

C57BL/6JCya-Oxr1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-170719-Oxr1-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Oxr1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-18562) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
oxidation resistance 1
基因别称
2210416C20Rik，C7，C7B
染色体号
Chr 15 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001130166 | Ensembl: ENSMUST00000110297
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~0.6 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2179326Homozygous mutation of this gene results in progressive cerebellar neurodegeneration and ataxia, increased apoptosis in the cerebellar granule cell layer, and premature death.
更多信息
Oxr1（氧化抗性1）是一种古老的基因，存在于所有已研究的真核生物中。它通过未知的机制提供对氧化应激的保护。Oxr1基因具有复杂的基因组结构，并在不同物种中表现出多种剪接形式。Oxr1基因的最保守区域是其羧基末端的TLDc结构域，该结构域足以防止氧化损伤[2]。

在神经退行性疾病中，Oxr1基因产品的耗竭是神经退行性疾病发病前的一个共同特征。在动物模型中，恢复Oxr1已被证明可以减少或消除氧化应激诱导的细胞死亡的有害影响，延迟症状的发生，并减少疾病的总体严重程度[3]。此外，增加Oxr1表达在细胞中进一步增加了对氧化应激的抵抗力，并延迟了疾病的发生，同时没有观察到明显的副作用。因此，恢复或增加Oxr1的功能有可能成为多种神经退行性疾病的治疗方法。

在饮食限制下，Oxr1维持着retromer的功能，从而延缓了大脑的老化。饮食限制（DR）可以延缓老化，但其机制尚不清楚。研究发现，Oxr1的表达随着年龄的增长而下降，并且它与retromer相互作用，后者调节蛋白质和脂质的转运。Oxr1的缺失会破坏retromer的稳定性，导致蛋白质转运不当和内溶酶体缺陷。过表达retromer基因或使用R55进行药理学重稳定可以挽救Oxr1缺陷的果蝇的寿命和神经变性，以及来自OXR1功能丧失的患者的成纤维细胞中的内溶酶体缺陷[1]。多组学分析表明，Oxr1的表达减少与衰老和神经退行性疾病相关。在果蝇模型中，Oxr1的过表达可以挽救与年龄相关的视觉下降和tau病[1]。

Oxr1通过调节抗氧化酶的表达来解毒活性氧（ROS）。研究发现，Oxr1基因沉默降低了抗氧化酶过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的基础水平，这两种酶参与了过氧化氢的解毒过程。基因沉默实验表明，Jun激酶（JNK）基因位于Oxr1的上游，并调节CAT和GPx的表达。Oxr1和JNK基因对于成年雌性蚊子在慢性氧化应激下存活是必需的[2]。Oxr1沉默减少了疟原虫感染，而JNK沉默却增强了疟原虫感染，这表明JNK可能还介导了一些尚未明确的抗寄生虫反应。

在糖尿病相关的血管病变中，Oxr1在糖尿病伤口愈合中发挥着重要作用。研究发现，糖尿病患者的炎症性周细胞在生长潜力、氧化应激和细胞凋亡方面受到损害。通过腺病毒载体将OXR1基因表达在周细胞中，可以减轻氧化应激，减少细胞凋亡，并恢复糖尿病周细胞的生长潜力。此外，OXR1在糖尿病周细胞中的表达恢复了其抑制共培养的HUVECs迁移和诱导细胞聚集在分支点的潜力，表明功能恢复。体内基因治疗使用AV-NG2p-OXR1对DB/DB小鼠进行治疗，显著改善了伤口愈合，可能是通过增强伤口处的血流而不是增加血管密度[4]。

Oxr1在保护免受氧化应激引起的神经退行性变中起着至关重要的作用。研究发现，缺乏Oxr1的小鼠表现出小脑神经退行性变，而当基因过表达时，神经元细胞对氧化应激的敏感性降低。此外，Oxr1的一个保守的短异构体足以在体外和体内赋予这种神经保护特性。此外，生化分析表明，Oxr1本身易受半胱氨酸介导的氧化。最后，研究还发现，在人类和ALS小鼠模型中，Oxr1的表达上调，表明Oxr1可能是神经退行性疾病中的一种新型神经保护因子[5]。

Oxr1改善与ALS相关的FUS和TDP-43突变的有害细胞特征。研究发现，Oxr1与Fus和Tdp-43结合，并且某些与ALS相关的Fus和Tdp-43突变会影响它们的Oxr1结合特性。进一步的研究表明，增加细胞中Oxr1的水平可以改善与ALS相关的三个主要细胞特征：细胞质错位和聚集、线粒体基因的剪接改变以及线粒体缺陷。这些发现表明，OXR1可能对治疗ALS和相关神经退行性疾病具有治疗益处[6]。

人类OXR1通过调节涉及p21的抗氧化途径来维持线粒体DNA的完整性和对抗氧化应激。研究发现，人OXR1（hOXR1）的耗竭使多种人细胞系对过氧化氢诱导的氧化应激敏感，降低了mtDNA的完整性，并增加了细胞凋亡。相反，在缺乏mtDNA的细胞中耗竭hOXR1没有显著改变ROS或细胞活力，这表明OXR1通过防止细胞内过氧化氢诱导的氧化应激水平的增加来避免氧化mtDNA损伤和ROS形成的恶性循环。此外，hOXR1耗竭的细胞中p21和抗氧化基因GPX2和HO-1的表达减少。总之，这些数据表明，人类OXR1通过p21信号通路上调抗氧化基因的表达，以抑制过氧化氢诱导的氧化应激并维持mtDNA的完整性[7]。

综上所述，Oxr1在保护细胞免受氧化应激引起的损伤中发挥着至关重要的作用。它通过调节抗氧化酶的表达来解毒ROS，并维持线粒体DNA的完整性。此外，Oxr1还与多种神经退行性疾病相关，包括帕金森病、糖尿病视网膜病变、高氧诱导的视网膜病变和由缺血引起的神经元损伤。研究Oxr1的功能和机制有助于深入理解神经退行性疾病的发病机制，并为开发新的治疗方法提供思路和策略。

参考文献：
1. Wilson, Kenneth A, Bar, Sudipta, Dammer, Eric B, Ellerby, Lisa M, Kapahi, Pankaj. 2024. OXR1 maintains the retromer to delay brain aging under dietary restriction. In Nature communications, 15, 467. doi:10.1038/s41467-023-44343-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38212606/
2. Jaramillo-Gutierrez, Giovanna, Molina-Cruz, Alvaro, Kumar, Sanjeev, Barillas-Mury, Carolina. 2010. The Anopheles gambiae oxidation resistance 1 (OXR1) gene regulates expression of enzymes that detoxify reactive oxygen species. In PloS one, 5, e11168. doi:10.1371/journal.pone.0011168. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20567517/
3. Volkert, Michael R, Crowley, David J. 2020. Preventing Neurodegeneration by Controlling Oxidative Stress: The Role of OXR1. In Frontiers in neuroscience, 14, 611904. doi:10.3389/fnins.2020.611904. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384581/
4. Jin, Wenxv, Chen, Xiong, Kong, Lingguo, Huang, Chongqing. 2022. Gene therapy targeting inflammatory pericytes corrects angiopathy during diabetic wound healing. In Frontiers in immunology, 13, 960925. doi:10.3389/fimmu.2022.960925. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35990676/
5. Oliver, Peter L, Finelli, Mattéa J, Edwards, Benjamin, Davies, Ben, Davies, Kay E. 2011. Oxr1 is essential for protection against oxidative stress-induced neurodegeneration. In PLoS genetics, 7, e1002338. doi:10.1371/journal.pgen.1002338. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22028674/
6. Finelli, Mattéa J, Liu, Kevin X, Wu, Yixing, Oliver, Peter L, Davies, Kay E. 2015. Oxr1 improves pathogenic cellular features of ALS-associated FUS and TDP-43 mutations. In Human molecular genetics, 24, 3529-44. doi:10.1093/hmg/ddv104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25792726/
7. Yang, Mingyi, Luna, Luisa, Sørbø, Jan Gunnar, Eide, Lars, Bjørås, Magnar. 2014. Human OXR1 maintains mitochondrial DNA integrity and counteracts hydrogen peroxide-induced oxidative stress by regulating antioxidant pathways involving p21. In Free radical biology & medicine, 77, 41-8. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2014.09.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25236744/

资料下载

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