Il17b-flox 基因敲除小鼠

Il17b，也称为Interleukin-17B，是IL-17家族的成员之一。IL-17家族是一种重要的细胞因子家族，包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。IL-17B在多种生物学过程中发挥重要作用，包括免疫调节、炎症反应和疾病发生。尽管IL-17A和IL-17F在氨基酸序列上具有高度的相似性，但它们在功能上有所不同。IL-17A主要涉及自身免疫、炎症和肿瘤的发展，以及在宿主防御细菌和真菌感染方面的作用。而IL-17F主要涉及粘膜宿主防御机制[1]。

在肺纤维化方面，研究发现，肺部微生物群失调可以促进肺纤维化的发展。肺部微生物群失调可以导致IL-17B的产生，而IL-17B与肿瘤坏死因子-α协同作用，诱导中性粒细胞招募基因和Th17细胞促进基因的表达。进一步的研究发现，来自特定肺部共生微生物的外膜囊泡可以诱导IL-17B的产生，并通过Toll样受体-Myd88信号通路发挥作用[2]。

在强直性脊柱炎（SpA）方面，IL-17A和IL-17F及其细胞来源在SpA的免疫病理学中可能发挥着重要作用。IL-17A是一种促炎细胞因子，也具有促进血管生成和破骨细胞生成的能力。IL-17A和IL-17F在SpA的发病机制中发挥着重要作用，但IL-17A的研究更为深入。IL-17A和IL-17F在SpA的免疫病理学中的作用机制需要进一步研究[3]。

在血吸虫病方面，研究发现，携带风险变异的个体可能对血吸虫病的高虫荷易感，因此，他们可能需要优先进行控制。IL-17B基因的变异与血吸虫病的高虫荷易感性相关。免疫平衡、病原体识别和Th17途径可能在调节血吸虫虫荷方面发挥作用。携带风险变异的个体可能需要首先在控制血吸虫病负担方面进行干预，以减少社区中的血吸虫病负担[4]。

在子宫内膜老化方面，研究发现，IL-17RB的表达随着年龄的增长而增加，并且与细胞老化相关。IL-17B可以增强NF-κB信号通路，导致与细胞老化相关的分泌表型（SASP）因子的表达升高，包括IL6、IL8和IL1β。IL1β可以抑制子宫内膜器官的生长，并通过JNK信号通路导致子宫内膜老化。IL-17B和IL1β的协同作用可以促进子宫内膜老化，而JNK信号通路的抑制可以恢复子宫内膜的器官形成能力[5]。

在子宫肌瘤方面，研究发现，子宫肌瘤是最常见的良性肿瘤之一，可能引起妊娠问题或妊娠期间的并发症。治疗子宫肌瘤的方法包括手术和药物治疗，但这些方法与妊娠计划不兼容。因此，需要开发预防子宫肌瘤发生的治疗方法。研究结果表明，IL-17B基因的变异与子宫肌瘤的易感性相关。IL-17B基因的变异可能为预防子宫肌瘤的发生提供新的思路和策略[6]。

在自身免疫性炎症方面，研究发现，IL-17A和granzyme阳性细胞毒性T淋巴细胞、IL-17A阳性肥大细胞和炎症巨噬细胞侵入大脑和脊髓。在sALS的早期阶段，外周血单核细胞（PBMC）表现出炎症细胞因子IL-12A、IFN-γ和TNF-α的表达升高，以及颗粒酶和转录因子STAT3和STAT4的表达升高。在sALS的后期阶段，PBMCs上调了与自身免疫相关的细胞因子IL-23A和IL-17B，以及趋化因子CXCL9和CXCL10的表达，这些趋化因子可以吸引细胞毒性T淋巴细胞和单核细胞进入中枢神经系统。炎症是由IL-10、TGFβ和抑制性T细胞共受体CTLA4、LAG3和PD-1的下调以及PD-L1配体的刺激所引起的。研究还发现，二甲基呋喃（DMF）和cGAS/STING途径抑制剂H-151可以下调颗粒酶和促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-15、IL-23A和IFN-γ的表达，并诱导促分解巨噬细胞表型。因此，H-151和DMF可能是针对sALS中炎症和自身免疫的治疗药物，通过调节NFκB和cGAS/STING途径发挥作用[7]。

在哮喘方面，IL-17F在哮喘中发挥着重要作用。IL-17F在哮喘患者的气道中表达，并且其表达水平与疾病严重程度相关。IL-17F可以诱导多种细胞因子、趋化因子和粘附分子在支气管上皮细胞、静脉内皮细胞、成纤维细胞和嗜酸性粒细胞中的表达。IL-17F通过IL-17RA和IL-17RC受体发挥作用，并激活MAP激酶相关途径。IL-17F可以由Th17细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，并在包括肺在内的多种组织中广泛表达。在哮喘小鼠的气道中，IL-17F基因的过表达与气道中性粒细胞增多、多种细胞因子的诱导、气道高反应性的增加和粘液过度分泌相关。因此，IL-17F可能在过敏性气道炎症中发挥重要作用，并具有重要的哮喘治疗意义[8]。

在胃癌方面，研究发现，Kindlin-2是一种新的粘着斑基因，介导细胞与细胞外基质（ECM）的粘附。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在将慢性炎症与癌症进展联系起来方面发挥着重要作用。Kindlin-2和TAMs都被发现可以促进胃癌细胞的侵袭。研究结果表明，Kindlin-2在胃癌细胞中表达升高，并且其表达与TAMs的存在相关。此外，IL8、IL10、IL11、IL17b、IL18、IL22和IL24的表达也升高。Kindlin-2的下调可以降低IL10、IL11、IL17b、IL22和IL24的表达，但IL8和IL18的表达升高。因此，Kindlin-2可能在促进胃癌细胞的侵袭中发挥作用，并且通过调节细胞因子表达来实现[9]。

在圆锥角膜（KTCN）方面，研究发现，KTCN是一种角膜突出和变薄导致视觉功能受损的疾病。KTCN的极端遗传异质性使得发现明确影响KTCN表型的因素变得困难。研究结果表明，SKP1、PROB1和IL17B基因的变异与KTCN的易感性相关。这些变异在KTCN家庭中与KTCN表型完全一致。此外，该位点与其他研究中的KTCN相关染色体区域重叠，这表明5q31.1-q35.3位点可能与KTCN相关[10]。

综上所述，Il17b作为一种重要的IL-17家族成员，在多种生物学过程中发挥着重要作用。Il17b与肺纤维化、强直性脊柱炎、血吸虫病、子宫内膜老化、子宫肌瘤、自身免疫性炎症、哮喘和胃癌等疾病的发生和发展密切相关。Il17b的研究有助于深入理解IL-17家族成员的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。