Ung-flox 基因敲除小鼠

基因Ung，也称为尿嘧啶-DNA糖基化酶（Uracil-DNA glycosylase），是人类基因组中一个重要的DNA修复基因，位于12q24.1位置。它编码两种形式的尿嘧啶-DNA糖基化酶：核型（UNG2）和线粒体型（UNG1），它们分别由不同的启动子（PA和PB）和选择性剪接产生，并具有独特的N端分选序列。UNG2和UNG1在细胞周期的不同阶段发挥作用，其中UNG2在复制焦点中与PCNA和RPA相互作用，而UNG1则被线粒体处理肽酶（MPP）和其他未知的线粒体蛋白酶处理成较短的形态[1]。

UNG蛋白具有一个保守的DNA结合沟和一个紧密配合的尿嘧啶结合口袋，它只在与尿嘧啶结合的核苷酸翻转出来时结合尿嘧啶。UNG的活性位点中的某些单一氨基酸取代会导致DNA糖基化酶的产生，这些酶可以去除胸腺嘧啶或胞嘧啶。这些酶在E. coli染色体中诱导细胞毒性和致突变性无嘌呤（AP）位点，并被用来检查AP位点对生物的影响。UNG基因产物的一个主要作用是修复由胞嘧啶脱氨引起的突变性U:G错配。然而，UNG2的主要作用是去除错配的dUMP残基。因此，UNG活性缺失的小鼠（Ung-/-小鼠）的GC到AT的转换突变仅略有增加，但Ung-/-细胞在去除错配的dUMP方面存在缺陷，每个细胞中积累约2000个尿嘧啶残基。这表明碱基切除修复（BER）在预防癌症和保持生殖细胞DNA完整性方面的重要性[1]。

Ung基因在免疫系统中的作用也得到了研究。Ung基因缺失的小鼠在18个月后表现出淋巴器官的病理变化、异常的淋巴增生和B细胞淋巴瘤的发病率显著增加，表明Ung在免疫系统的发育和功能中发挥重要作用[2]。UNG在体细胞超突变和类别转换重组中处理U:G损伤，这表明它可能在B细胞的发育和抗体多样性中发挥关键作用。

此外，UNG基因在癌症发生中也扮演着重要角色。UNG基因的SNP（rs34259）被发现可以降低BRCA2突变携带者的卵巢癌风险，这表明UNG基因可能是BRCA1和BRCA2突变携带者癌症易感性的修饰基因[3]。UNG基因在DNA损伤修复中的功能也可能与某些癌症的发生和进展有关，例如，UNG的缺失可能导致DNA损伤的积累，从而增加癌症的风险[1]。

Ung基因在免疫球蛋白基因超突变中的研究也表明，UNG和AP位点修复途径（如错配修复途径）可能分别靶向G1和S期细胞周期中产生的U:G损伤[4]。此外，UNG具有内在的链切割活性，可以在尿嘧啶切除后切割DNA骨架，产生3'-α,β-不饱和醛（UIP）和5'-磷酸。UIP的形成符合消除（E2）反应，其中C2'的去质子化通过形成C1'烯醇中间体而发生。UIP从3'端被hAPE1移除，这表明UNG可以执行尿嘧啶BER的前两个步骤，这可能解释了APE1和APE2缺陷细胞中显著的残留类别转换重组（CSR）活性[5]。

综上所述，基因Ung在DNA损伤修复、免疫系统功能和癌症发生中发挥着重要作用。UNG在处理U:G损伤、维持DNA完整性和促进免疫球蛋白基因多样性方面发挥着关键作用。此外，UNG的突变和表达变化可能与某些癌症的发生和进展有关。UNG的研究有助于深入理解DNA损伤修复的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。