Rnf8-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Rnf8-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-18067

品系全称

C57BL/6JCya-Rnf8em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-58230-Rnf8-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Rnf8-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-18067) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
ring finger protein 8
基因别称
3830404E21Rik,AIP37,laXp180
染色体号
Chr 17 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_021419 | Ensembl: ENSMUST00000024817
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~3.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1929069Homozygous null mice are runted and display premature death, immune organ hypocellularity, reduced male fertility, impaired spermatogenesis, increased sensitivity to gamma-irradiation, increased chromosome breakage and tumor incidence, and a gene dose-dependent defect in class switch recombination.
RNF8,也称为RING finger protein 8,是一种E3连接酶,其E3连接酶活性与泛素化过程有关。RNF8在DNA损伤反应(DDR)中扮演着核心角色,尤其是在DNA双链断裂(DSB)的信号传导中。它能够通过泛素化组蛋白H2A和H2AX来调节染色质结构,这对于许多生物学过程至关重要,包括细胞周期控制、转录调控和端粒保护。RNF8的这些功能与其在肿瘤发生和进展中的作用密切相关。例如,RNF8的缺陷会导致自发性肿瘤发生,并在小鼠模型中观察到对电离辐射的高敏感性和V(D)J重组缺陷[3]。

RNF8的表达水平在非梗阻性无精子症(NOA)患者中与精子存在有显著关联。在一项研究中,通过逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)比较了存在精子(阳性组)和不存在精子(阴性组)的NOA患者的睾丸活检标本中的RNF8基因表达水平。结果显示,阳性组睾丸样本中的RNF8基因表达水平显著高于阴性组[1]。这一发现表明,RNF8的表达水平可能作为预测NOA患者睾丸活检样本中精子存在的一个有价值的生物标志物。

在癌症领域,RNF8的功能和相互作用网络已被深入研究。一项基于LC-MS的相互作用网络鉴定方法揭示了RNF8与许多新靶点(如YBX1、DNMT1和HDCA1)的相互作用,以及新的生物学功能和基因-疾病关联。这些研究结果表明,RNF8可能是一个重要的治疗靶点,用于癌症的化疗/放疗[2]。

除了在DNA损伤反应中的作用外,RNF8还参与精子发生过程中的组蛋白泛素化。RNF8与E2连接酶UBC13协同作用,在DDR过程中催化组蛋白H2A和H2AX的泛素化,从而促进下游DDR因子(如53BP1和BRCA1)的募集。RNF8基因敲除小鼠表现出与DDR相关的表型,包括对电离辐射的高敏感性、V(D)J重组缺陷以及对癌症的易感性。此外,RNF8基因敲除小鼠在精子发生过程中无法生成成熟的精子,导致雄性不育。这些发现表明,RNF8在DDR和精子发生中通过组蛋白泛素化调节染色质重塑的作用可能存在关联[4]。

此外,RNF8还在乳腺癌的进展中发挥重要作用。研究发现,RNF8在高度转移性乳腺癌细胞系中过表达,并且在MCF-7细胞中过表达RNF8显著促进了上皮-间质转化(EMT)表型,并促进了细胞迁移。相反,在MDA-MB-231细胞中沉默RNF8诱导了MET表型,并抑制了细胞迁移。此外,RNF8的表达与乳腺癌的淋巴转移和不良生存时间呈正相关[5]。

RNF8还与前列腺癌的进展相关。研究发现,RNF8在前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌(CRPC)样本中高表达,并且RNF8的表达与Gleason评分呈正相关。RNF8在PC中的高表达预示着不良预后。此外,RNF8的表达与AR的表达呈正相关。RNF8通过调节c-Myc结合位点的组蛋白修饰来上调c-Myc诱导的AR转录,并作为AR的共激活剂,促进AR/ARV7募集到KLK3(PSA)启动子,从而调节组蛋白修饰。这些功能依赖于RNF8的E3连接酶活性。RNF8基因敲除进一步降低了CRPC细胞中AR的转录激活和PSA的表达,并抑制了细胞增殖,缓解了恩扎鲁胺的耐药性[6]。

RNF8还与性别染色体上的基因激活相关。研究发现,RNF8与SCML2协同作用,在减数分裂过程中调节泛素化。RNF8依赖的组蛋白H2A在赖氨酸119(H2AK119ub)的单泛素化被SCML2去泛素化,表明RNF8和SCML2在泛素调节中的相互作用。此外,RNF8依赖的泛素化对于建立H3K27乙酰化是必需的,而持续的H2AK119ub抑制了H3K27乙酰化的建立。这些研究结果表明,RNF8和SCML2通过调节泛素化来组织有活性的增强子和启动子,从而促进性别染色体上的基因激活[7]。

最后,RNF8在大脑发育中也发挥作用。在哺乳动物脑中,RNF8或UBC13的体内敲除或条件性敲除会增加平行纤维突触前膨体和功能平行纤维/浦肯野细胞突触的数量。RNF8在神经元中的作用与在增殖细胞中的作用不同,它在神经元中位于细胞质中,以抑制突触分化。这些研究结果定义了RNF8和UBC13作为抑制大脑突触形成的细胞质泛素信号网络的组成部分[8]。

综上所述,RNF8是一个多功能的E3连接酶,在DNA损伤反应、精子发生、癌症进展和大脑发育中发挥重要作用。RNF8通过调节组蛋白泛素化、染色质重塑和基因表达来影响多种生物学过程。RNF8的研究不仅有助于深入理解其生物学功能,还为癌症和其他疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Nazari, Majid, Babakhanzadeh, Emad, Mohsen Aghaei Zarch, S, Sabbaghian, Marjan, Ghasemi, Nasrin. 2020. Upregulation of the RNF8 gene can predict the presence of sperm in azoospermic individuals. In Clinical and experimental reproductive medicine, 47, 61-67. doi:10.5653/cerm.2019.03111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32146775/
2. Liu, Chuanyang, Kuang, Jingyu, Wang, Yuxuan, Wu, Ying, Zhu, Lingyun. 2022. A functional reference map of the RNF8 interactome in cancer. In Biology direct, 17, 17. doi:10.1186/s13062-022-00331-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35831895/
3. Zhou, Tingting, Yi, Fei, Wang, Zhuo, Cao, Liu, Song, Xiaoyu. 2019. The Functions of DNA Damage Factor RNF8 in the Pathogenesis and Progression of Cancer. In International journal of biological sciences, 15, 909-918. doi:10.7150/ijbs.31972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31182912/
4. Ma, Teng, Keller, Jennifer A, Yu, Xiaochun. 2011. RNF8-dependent histone ubiquitination during DNA damage response and spermatogenesis. In Acta biochimica et biophysica Sinica, 43, 339-45. doi:10.1093/abbs/gmr016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21444325/
5. Kuang, Jingyu, Li, Li, Guo, Limei, Xu, Luzheng, Shao, Genze. 2016. RNF8 promotes epithelial-mesenchymal transition of breast cancer cells. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 35, 88. doi:10.1186/s13046-016-0363-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27259701/
6. Zhou, Tingting, Wang, Shengli, Song, Xiaoyu, Cao, Liu, Zhao, Yue. 2022. RNF8 up-regulates AR/ARV7 action to contribute to advanced prostate cancer progression. In Cell death & disease, 13, 352. doi:10.1038/s41419-022-04787-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35428760/
7. Adams, Shannel R, Maezawa, So, Alavattam, Kris G, Andreassen, Paul R, Namekawa, Satoshi H. 2018. RNF8 and SCML2 cooperate to regulate ubiquitination and H3K27 acetylation for escape gene activation on the sex chromosomes. In PLoS genetics, 14, e1007233. doi:10.1371/journal.pgen.1007233. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29462142/
8. Valnegri, Pamela, Huang, Ju, Yamada, Tomoko, Oldenborg, Anna, Bonni, Azad. 2017. RNF8/UBC13 ubiquitin signaling suppresses synapse formation in the mammalian brain. In Nature communications, 8, 1271. doi:10.1038/s41467-017-01333-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29097665/