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Pcdh15-flox 基因敲除小鼠

Pcdh15-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Pcdh15-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-18045

品系全称

C57BL/6JCya-Pcdh15em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-11994-Pcdh15-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Pcdh15-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-18045) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
protocadherin 15
基因别称
Gm9815，Ush1f，av，nmf19，roda
染色体号
Chr 10 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_023115 | Ensembl: ENSMUST00000193361
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~1.1 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1891428Homozygotes for severe mutations exhibit circling, head-tossing, hyperactivity, impaired swimming and profound deafness. Mice have defects in cochlea and degeneration of hair cells, spiral ganglion cells and saccular macula. Females are poor mothers.
更多信息
PCDH15，也称为原钙粘蛋白-15，是一种编码原钙粘蛋白的基因。原钙粘蛋白是一类细胞粘附分子，主要存在于神经元和内耳毛细胞中。在神经元中，原钙粘蛋白参与突触的形成和维持，影响神经递质的传递和神经元之间的通讯。在内耳毛细胞中，原钙粘蛋白是尖端连接的组成部分，这是一种微细的丝状结构，负责拉伸机械感觉转换通道。PCDH15的突变会导致Usher综合征1F型（USH1F），这是一种常染色体隐性遗传病，表现为先天性耳聋、缺乏平衡和进行性失明。目前，PCDH15的突变被认为是导致USH1F的主要原因之一，占全球USH病例的12%[3]。

Ivanchenko等人[1]提出了一种双腺相关病毒（AAV）策略，用于USH1F的基因治疗。他们利用双AAV策略克服了单个AAV包装限制，成功地将全长PCDH15编码序列传递给小鼠USH1F模型，有效地恢复了这些小鼠的听力和平衡。更重要的是，他们的方法还在临床相关的视网膜模型中成功表达了PCDH15，包括人视网膜类器官和非人灵长类动物视网膜，展示了高效的感光细胞靶向和适当的蛋白表达在杯状突触过程中。这项研究为USH1F的基因治疗迈出了重要的一步，并为听力和平衡障碍以及视力障碍的多个挑战提供了新的治疗策略。

Ivanchenko等人[2]使用基于结构的理性设计方法，工程化了一种迷你PCDH15，该基因编码序列可以适应AAV载体。他们发现，将编码迷你PCDH15的AAV注入USH1F小鼠模型的内耳中，可以产生迷你PCDH15，这种基因能够正确地形成尖端连接，防止毛细胞束的退化，并恢复听力。这些发现表明，迷你PCDH15可能是一种有前途的治疗USH1F导致的耳聋的方法。

Riaz等人[3]建立了一种US1F小鼠模型，该模型携带PCDH15基因的创始人等位基因特异性敲入。他们使用双载体方法克服了AAV的大小限制，观察到外源性PCDH15在US1F小鼠视网膜中的稳健表达，持续恢复视网膜电图幅度和关键视黄醛醛，显著改善光依赖性光转换蛋白的转运，并提高视网膜色素上皮衍生酶的水平。这些数据为USH1F患者的基因治疗试验提供了希望和道路。

Ivanchenko等人[4]进一步证实了双AAV基因治疗在USH1F模型中的有效性。他们发现，双AAV策略能够有效地传递全长PCDH15编码序列，并在小鼠USH1F模型中恢复听力和平衡。此外，他们的研究还发现，这种方法在人类视网膜类器官和非人灵长类动物视网膜中也成功表达了PCDH15蛋白，展示了高效的感光细胞靶向和适当的蛋白表达在杯状突触过程中。这些发现为进一步推进USH1F的基因治疗提供了重要的依据。

综上所述，PCDH15的突变是导致USH1F的主要原因之一，而基因治疗为USH1F的治疗提供了新的希望。通过双AAV策略和工程化的迷你PCDH15，研究人员成功地恢复了USH1F小鼠模型的听力和平衡，并在临床相关的视网膜模型中实现了高效的基因表达。这些研究为USH1F的基因治疗提供了重要的理论和实验基础，为听力和平衡障碍以及视力障碍的治疗提供了新的思路和策略。

参考文献：
1. Ivanchenko, Maryna V, Hathaway, Daniel M, Mulhall, Eric M, György, Bence, Corey, David P. 2023. PCDH15 Dual-AAV Gene Therapy for Deafness and Blindness in Usher Syndrome Type 1F. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.11.09.566447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38014037/
2. Ivanchenko, Maryna V, Hathaway, Daniel M, Klein, Alex J, Indzhykulian, Artur A, Corey, David P. 2023. Mini-PCDH15 gene therapy rescues hearing in a mouse model of Usher syndrome type 1F. In Nature communications, 14, 2400. doi:10.1038/s41467-023-38038-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37100771/
3. Riaz, Sehar, Sethna, Saumil, Duncan, Todd, Carvalho, Livia S, Ahmed, Zubair M. 2023. Dual AAV-based PCDH15 gene therapy achieves sustained rescue of visual function in a mouse model of Usher syndrome 1F. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 31, 3490-3501. doi:10.1016/j.ymthe.2023.10.017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37864333/
4. Ivanchenko, Maryna V, Hathaway, Daniel M, Mulhall, Eric M, György, Bence, Corey, David P. 2024. PCDH15 dual-AAV gene therapy for deafness and blindness in Usher syndrome type 1F models. In The Journal of clinical investigation, 134, . doi:10.1172/JCI177700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39441757/

资料下载

S-CKO-18045_6J_11994_Pcdh15_Exon 5_strategy.pdf
S-CKO-18045_6J_11994_Pcdh15_Exon 5_strategy.pdf
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