Slu7-flox 基因敲除小鼠

SLU7（Splicing factor synergistic lethal with U5 snRNA 7）是一种重要的剪接因子，对于维持基因表达的多样性和精确性至关重要。它最初被发现对于3'剪接位点的正确选择是必需的，这直接影响了细胞中基因转录本的多样性。SLU7不仅参与剪接过程，还参与调控基因表达的不同层次，包括表观遗传DNA重塑、转录调控和蛋白质稳定性。

SLU7在多种生物学过程中发挥关键作用。例如，SLU7对于维持肝脏分化、基因组完整性和细胞周期进展至关重要。SLU7的异常表达与人类疾病有关，包括癌症。有趣的是，尽管SLU7在癌症细胞中起着关键作用，但它也是癌症细胞存活所必需的。因此，SLU7在生理和病理学中的重要作用使其成为治疗人类癌症的潜在靶点[1]。

近年来，研究发现SLU7与环状RNA（circRNA）的功能密切相关。例如，circCAPG可以翻译成一种名为CAPG-171aa的多肽，该多肽通过破坏丝氨酸/苏氨酸激酶38（STK38）与SMAD特异性E3泛素连接酶1（SMURF1）的结合，从而防止MEKK2泛素化和蛋白酶体降解，促进肿瘤生长。此外，SLU7可以调节circCAPG的生物生成，通过结合到circRNA转录物的侧翼Alu序列上[2]。

SLU7还在DNA甲基化中发挥作用。研究发现SLU7对于维持DNMT1蛋白的稳定性和正确的DNA甲基化至关重要。SLU7是参与DNA甲基化维持的蛋白复合物的组成部分，与DNMT1、其适配蛋白UHRF1和组蛋白甲基转移酶G9a相互作用，并在染色质水平上控制它们的完整性。SLU7通过促进DNMT1与HDAC1和去泛素化酶USP7的相互作用，防止DNMT1的乙酰化和降解，从而确保DNMT1的稳定性[3]。

SLU7对于维持肝细胞的核因子4α（HNF4α）的稳定性也至关重要。HNF4α是一种重要的转录因子，对于维持肝脏的分化至关重要。SLU7通过其能力保护肝脏免受氧化应激，从而维持HNF4α1蛋白的稳定性。SLU7被确定为应激颗粒蛋白组的关键成分，是细胞抗氧化机制的重要组成部分。SLU7的表达减少与人类和患病小鼠肝脏中HNF4α P1到P2的使用转换相关。Slu7杂合子/杂合子小鼠表现出对慢性肝损伤和急性肝损伤的敏感性增加、氧化应激增强以及肝功能的明显受损。通过使用表达SLU7的腺相关病毒（AAV-SLU7）感染CCl4损伤的小鼠，可以预防肝脏损伤和肝细胞去分化[4]。

在肝损伤和人类肝细胞癌（HCC）中，无义介导的RNA降解（NMD）过程受到抑制。SLU7与NMD效应因子UPF1相互作用并维持其水平，SLU7对于正确的NMD是必需的。在肝损伤期间激活的caspase导致SLU7的切割和降解。SLU7和UPF1水平的下调以及NMD的抑制是导致肝脏转录组恶性重塑的新分子途径。此外，我们发现caspase的激活是肝病进展过程中SLU7表达下调的机制，这是凋亡和肝细胞癌发生之间新的联系[5]。

SLU7对于维持肝脏稳态至关重要。SLU7的敲低导致人类肝细胞和小鼠肝脏中前mRNA剪接和基因表达发生深刻变化，导致葡萄糖和脂质代谢受损、对关键代谢激素的抵抗以及向胎儿样基因表达模式的逆转。此外，SLU7的丢失还增加了肝细胞增殖并诱导向肿瘤样糖酵解表型的转变。Slu7控制着肝细胞分化所必需的多个基因的剪接和/或表达，包括富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子3（Srsf3）和肝细胞核因子4α（Hnf4α），对于cAMP调节的基因转录至关重要。这些数据表明，SLU7是肝细胞身份和静息状态的中心调节因子[6]。

SARS-CoV-2的非结构蛋白12（NSP12）利用多种宿主剪接因子进行复制和剪接调控。SLU7是与SARS-CoV-2 NSP12相互作用的宿主蛋白之一。当SLU7或PPIL3被敲除时，SARS-CoV-2的进入效率显著降低，这表明宿主基因组的异常剪接是导致这一现象的原因。此外，SARS-CoV-2 RdRp的聚合酶活性和稳定性受到三种剪接因子不同程度的影响。NSP12及其来自SARS-CoV和MERS-CoV的同源物抑制了细胞基因的选择性剪接，这些剪接受到三种剪接因子的影响。这些研究表明SARS-CoV-2 NSP12可以与各种剪接因子相互作用，从而影响病毒进入、复制和基因剪接[7]。

SLU7和Prp18在酵母前mRNA剪接的第二步中协同作用。SLU7蛋白含有两个功能重要的结构域：一个锌指结构域和一个Prp18相互作用结构域。SLU7与Prp18的物理相互作用对于它们在剪接过程中的协同作用至关重要。第二步因子被招募到剪接体中的顺序是：SLU7 --> Prp18 --> Prp22。所有三个蛋白都在第二步完成后与成熟的mRNA一起从剪接体中释放出来[8]。

SLU7是一种重要的剪接因子，对于维持基因表达的多样性和精确性至关重要。SLU7不仅参与剪接过程，还参与调控基因表达的不同层次，包括表观遗传DNA重塑、转录调控和蛋白质稳定性。SLU7在多种生物学过程中发挥关键作用，包括维持肝脏分化、基因组完整性和细胞周期进展。SLU7的异常表达与人类疾病有关，包括癌症。SLU7与环状RNA的功能密切相关，可以调节circCAPG的生物生成。SLU7还在DNA甲基化中发挥作用，对于维持DNMT1蛋白的稳定性和正确的DNA甲基化至关重要。SLU7对于维持肝细胞的核因子4α（HNF4α）的稳定性也至关重要。SLU7在肝损伤和人类肝细胞癌（HCC）中，无义介导的RNA降解（NMD）过程受到抑制。SLU7对于维持肝脏稳态至关重要。SLU7与SARS-CoV-2的非结构蛋白12（NSP12）相互作用，影响病毒进入、复制和基因剪接。SLU7和Prp18在酵母前mRNA剪接的第二步中协同作用。

综上所述，SLU7是一种重要的剪接因子，对于维持基因表达的多样性和精确性至关重要。SLU7不仅参与剪接过程，还参与调控基因表达的不同层次，包括表观遗传DNA重塑、转录调控和蛋白质稳定性。SLU7在多种生物学过程中发挥关键作用，包括维持肝脏分化、基因组完整性和细胞周期进展。SLU7的异常表达与人类疾病有关，包括癌症。SLU7与环状RNA的功能密切相关，可以调节circCAPG的生物生成。SLU7还在DNA甲基化中发挥作用，对于维持DNMT1蛋白的稳定性和正确的DNA甲基化至关重要。SLU7对于维持肝细胞的核因子4α（HNF4α）的稳定性也至关重要。SLU7在肝损伤和人类肝细胞癌（HCC）中，无义介导的RNA降解（NMD）过程受到抑制。SLU7对于维持肝脏稳态至关重要。SLU7与SARS-CoV-2的非结构蛋白12（NSP12）相互作用，影响病毒进入、复制和基因剪接。SLU7和Prp18在酵母前mRNA剪接的第二步中协同作用。这些研究表明SLU7在多种生物学过程中发挥重要作用，包括基因表达调控、细胞分化、发育、代谢和疾病发生。SLU7的研究有助于深入理解基因表达调控的机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。