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Ch25h-flox 基因敲除小鼠

Ch25h-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Ch25h-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-17812

品系全称

C57BL/6NCya-Ch25hem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

CKOCMP-12642-Ch25h-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Ch25h-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-17812) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
cholesterol 25-hydroxylase
基因别称
m25OH
染色体号
Chr 19 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_009890 | Ensembl: ENSMUST00000050562
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~3.6 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1333869Mice homozygous for a knock-out allele exhibit increased IgG2a and IgA in the sera, lungs, and intestinal mucosa and increased IgG2b and IgG3 in the intestinal mucosa.
更多信息
CH25H，也称为胆固醇25-羟基化酶，是一种关键的酶，负责将胆固醇转化为25-羟基胆固醇（25-HC）。25-HC是一种溶血卵磷脂，具有重要的生物学功能，包括参与免疫调节、炎症反应和脂质代谢。CH25H在多种细胞类型中表达，包括巨噬细胞、T细胞、B细胞和小胶质细胞，并在多种生理和病理过程中发挥重要作用。

在哮喘中，脂质代谢与疾病的发生和发展密切相关。研究表明，CH25H在哮喘小鼠模型中高表达，并可能与脂质代谢相关基因（如CYP2E1、PTGES、ALOX15和ME1）一起参与哮喘的病理过程[1]。此外，非靶向代谢组学分析显示，哮喘小鼠血浆中存在多种差异表达的代谢物，其中大多数为脂质，如LPC 16:0、LPC 18:1和LPA 18:1。这些发现表明，CH25H可能是一个有用的哮喘诊断生物标志物。

巨噬细胞在肿瘤微环境（TME）中发挥重要作用，可以促进“冷”肿瘤向“热”肿瘤的转变。研究表明，胆固醇25-羟基化酶（Ch25h）被白细胞介素-4（IL-4）和IL-13通过转录因子STAT6诱导表达，导致25-羟基胆固醇（25HC）积累。单细胞RNA测序分析证实，CH25H高表达亚群富集于免疫抑制性巨噬细胞亚群，并与泛癌的较低生存率相关[2]。靶向CH25H可以消除巨噬细胞的免疫抑制功能，增强浸润T细胞的数量和活化，从而协同增强抗肿瘤疗效。

效应细胞吞噬作用是恶性细胞和肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）之间的相互作用，通过抗原丢失在目标细胞上和抗原经验CTLs的细胞凋亡来促进免疫逃避。研究表明，肿瘤衍生因子（TDFs）刺激效应细胞吞噬作用并限制CTLs的肿瘤细胞毒活性。TDFs显着改变了CTL的脂质谱，包括25-羟基胆固醇（25HC）的耗竭。25HC抑制细胞吞噬作用并防止CTL失活和细胞凋亡。机制上，TDFs诱导ATF3转录因子，该转录因子抑制25HC调节基因胆固醇25-羟基化酶（CH25H）的表达[3]。通过使用装甲CAR结构或恢复CH25H表达的药理学剂，可以逆转这些表型并提高免疫疗法的疗效。

胆固醇生物合成中间体和衍生物越来越多地被认为是对巨噬细胞先天免疫激活和脂质超负荷的关键免疫调节剂。25-羟基胆固醇（25-HC）是胆固醇的氧化产物，由胆固醇25-羟基化酶（CH25H）产生，属于由细胞在胆固醇水平波动和免疫激活的响应中产生的生物活性胆固醇衍生物家族。研究表明，25-HC在人类冠状动脉粥样硬化病变中积累，巨噬细胞衍生的25-HC加速动脉粥样硬化进展，通过自分泌和旁分泌作用促进斑块不稳定性。25-HC通过改变细胞膜中可利用胆固醇的池来增强脂质过载巨噬细胞的炎症反应，从而促进动脉粥样硬化[4]。

阿尔茨海默病（AD）以淀粉样斑块和神经原纤维缠结以及神经炎症和脑脂质代谢的变化为特征。25-羟基胆固醇（25-HC），一种已知的炎症和脂质代谢调节剂，由胆固醇25-羟基化酶编码，在“疾病相关小胶质细胞”标记基因中表达。研究表明，在缺乏Ch25h和随后25-HC减少的情况下，PS19小鼠的脑组织和海马体中的年龄依赖性神经退行性和神经炎症显著减少，PS19小鼠表达P301S突变型人类tau转座子。海马体组织和单个核转录组分析显示，Ch25h缺陷的PS19小鼠强烈抑制小胶质细胞中的促炎信号传导[5]。这些发现表明，Ch25h/25-HC在促进tau介导的神经退行性变中发挥着重要作用。

胆固醇25-羟基化酶（Ch25h），将胆固醇转化为25-羟基胆固醇（25-HC），在调节细胞脂质代谢、抗炎和抗病毒活性中起着关键作用。然而，它在非酒精性脂肪肝病中的作用尚不清楚。研究表明，Ch25h水平在ob/ob小鼠和高脂肪饮食（HFD）喂养的E3大鼠的肝脏中降低。Ch25h基因敲除（Ch25h-/-）小鼠喂食HFD表现出加重的脂肪肝和细胞色素P450 7A1（CYP7A1）水平降低，与野生型（WT）小鼠相比。RNA-seq分析显示，HFD喂养的Ch25h-/-小鼠肝脏中差异表达的基因涉及正调控脂质代谢过程、类固醇代谢过程、胆固醇代谢过程和胆汁酸生物合成过程的途径。作为功能获得实验，接受AAV8-Ch25h或25-HC的WT小鼠与接受AAV8-control或载体对照的对照组相比，表现出减轻的NAFLD[6]。这些数据表明，针对Ch25h或25-HC可能对非酒精性脂肪肝病的治疗具有优势。

在肺癌中，转移是一个主要的治疗挑战，导致患者健康状况恶化。研究表明，CH25H在肺腺癌（LUAD）中的表达水平显著降低，与较高的疾病阶段相关，但在肺鳞状细胞癌（LUSC）中则没有。Kaplan-Meier生存分析表明，CH25H低表达的LUAD患者的预后较差。机制上，研究表明，在LUAD中，CH25H可能是一个调节因子，影响免疫细胞浸润水平，进而影响肿瘤发展。实验数据表明，白细胞中CH25H的低表达与LUAD转移显著相关[7]。这些发现表明，CH25H可能是一个LUAD的预后和风险分层生物标志物。

自噬在宿主抗病毒防御中发挥着重要作用。禽白血病病毒亚群J（ALV-J）已被证明可以抑制自噬并促进病毒复制。然而，自噬的机制尚不清楚。胆固醇25-羟基化酶（CH25H）是一种保守的干扰素刺激基因，它将胆固醇转化为可溶性抗病毒因子，25-羟基胆固醇（25HC）。研究表明，CH25H和25HC的过表达和处理促进了ALV-J感染DF-1细胞中的自噬标记物微管相关蛋白1轻链3 II（LC3II）和自噬相关基因5（ATG5）的表达，同时降低了自噬底物p62/SQSTM1（p62）的表达。诱导细胞自噬也降低了ALV-J gp85和p27的水平。另一方面，ALV-J感染抑制了自噬标记蛋白LC3II的表达[8]。这些发现表明，CH25H诱导的自噬是一种宿主防御机制，有助于抑制ALV-J复制。

胆固醇依赖是胰腺导管腺癌（PDAC）的一个基本特征。胆固醇25-羟基化酶（CH25H）催化胆固醇的单氧合作用转化为25-羟基胆固醇，这与抑制胆固醇生物合成和胆固醇消耗有关。研究表明，在PDAC细胞中，CH25H的缺失促进了胆固醇的积累。CH25H基因的甲基化和CH25H表达水平的降低发生在人类胰腺癌中，并与不良预后相关。在Kras驱动的胰腺上皮内瘤变中敲除Ch25h可加速进展。相反，在人类和小鼠PDAC细胞中恢复CH25H的表达降低了胆固醇缺乏条件下的细胞活力，并减慢了免疫活性宿主中的肿瘤生长。机制上，CH25H的缺失促进了自噬，导致MHC-I下调和CD8+ T细胞肿瘤浸润减少。在PDAC细胞中重新表达CH25H与免疫检查点抑制剂联合使用可以显着抑制肿瘤生长[9]。

糖尿病心肌病（DCM）是2型糖尿病患者死亡的主要原因，其潜在机制尚不清楚。研究表明，在T2DM模型中，CH25H和25-HC在心脏中的水平显著降低。接受AAV9-cTNT-CH25H的CH25H基因敲除（CH25H-/-）小鼠与接受HFD/STZ处理的野生型（WT）小鼠相比，表现出受损的线粒体功能和结构、增加的脂质积累和聚集的心脏功能障碍。相反，接受AAV9-CH25H的T2DM小鼠显示出心脏保护作用。机制上，RNA测序和qPCR分析显示，CH25H缺失降低了过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活剂-1α（PGC-1α）及其靶基因的表达。此外，ZLN005，一种强效的PGC-1α激活剂，部分保护了高葡萄糖和棕榈酸诱导的线粒体功能障碍和脂质积累[10]。这些发现支持了CH25H在T2DM诱导的心肌病中的保护作用。

综上所述，CH25H是一个重要的酶，参与多种生理和病理过程，包括脂质代谢、免疫调节、炎症反应和神经退行性变。CH25H的表达和功能在多种疾病中受到影响，包括哮喘、肿瘤、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、非酒精性脂肪肝病和糖尿病心肌病。CH25H的研究有助于深入理解脂质代谢和免疫调节在疾病发生和发展中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Ding, Xuexuan, Qin, Jingtong, Huang, Fangfang, Feng, Fuhai, Luo, Lianxiang. 2023. The combination of machine learning and untargeted metabolomics identifies the lipid metabolism -related gene CH25H as a potential biomarker in asthma. In Inflammation research : official journal of the European Histamine Research Society ... [et al.], 72, 1099-1119. doi:10.1007/s00011-023-01732-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37081162/
2. Xiao, Jun, Wang, Shuang, Chen, Longlong, Wei, Bin, Wang, Hongyan. 2024. 25-Hydroxycholesterol regulates lysosome AMP kinase activation and metabolic reprogramming to educate immunosuppressive macrophages. In Immunity, 57, 1087-1104.e7. doi:10.1016/j.immuni.2024.03.021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38640930/
3. Lu, Zhen, McBrearty, Noreen, Chen, Jinyun, Koumenis, Constantinos, Fuchs, Serge Y. . ATF3 and CH25H regulate effector trogocytosis and anti-tumor activities of endogenous and immunotherapeutic cytotoxic T lymphocytes. In Cell metabolism, 34, 1342-1358.e7. doi:10.1016/j.cmet.2022.08.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36070682/
4. Canfrán-Duque, Alberto, Rotllan, Noemi, Zhang, Xinbo, Fernández-Hernando, Carlos, Suárez, Yajaira. 2022. Macrophage-Derived 25-Hydroxycholesterol Promotes Vascular Inflammation, Atherogenesis, and Lesion Remodeling. In Circulation, 147, 388-408. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36416142/
5. Toral-Rios, Danira, Long, Justin M, Ulrich, Jason D, Cashikar, Anil G, Paul, Steven M. 2024. Cholesterol 25-hydroxylase mediates neuroinflammation and neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. In The Journal of experimental medicine, 221, . doi:10.1084/jem.20232000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38442267/
6. Dong, Zeyu, He, Fangzhou, Yan, Xiaosong, Yuan, Zuyi, Y-J Shyy, John. 2022. Hepatic Reduction in Cholesterol 25-Hydroxylase Aggravates Diet-induced Steatosis. In Cellular and molecular gastroenterology and hepatology, 13, 1161-1179. doi:10.1016/j.jcmgh.2021.12.018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34990887/
7. Zhang, Jun, Xu, Lidong, Gao, Jun, Gong, Ziying, Zhang, Daoyun. 2022. Leukocyte CH25H is a potential diagnostic and prognostic marker for lung adenocarcinoma. In Scientific reports, 12, 22201. doi:10.1038/s41598-022-24183-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36564433/
8. Xie, Tingting, Feng, Min, Zhang, Xi, Shi, Meiqing, Zhang, Xiquan. 2023. Chicken CH25H inhibits ALV-J replication by promoting cellular autophagy. In Frontiers in immunology, 14, 1093289. doi:10.3389/fimmu.2023.1093289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36875122/
9. McBrearty, Noreen, Cho, Christina, Chen, Jinyun, Rui, Hallgeir, Fuchs, Serge Y. . Tumor-Suppressive and Immune-Stimulating Roles of Cholesterol 25-hydroxylase in Pancreatic Cancer Cells. In Molecular cancer research : MCR, 21, 228-239. doi:10.1158/1541-7786.MCR-22-0602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378658/
10. Zhang, Jialiang, Zhou, Hao, Lei, Fan, Huang, Fangyang, Chen, Mao. 2024. Cholesterol 25-hydroxylase prevents type 2 diabetes mellitus induced cardiomyopathy by alleviating cardiac lipotoxicity. In Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease, 1870, 167158. doi:10.1016/j.bbadis.2024.167158. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38588780/

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