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Tardbp-flox 基因敲除小鼠

Tardbp-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Tardbp-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-17559

品系全称

C57BL/6JCya-Tardbpem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-230908-Tardbp-B6J-VC

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Tardbp-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-17559) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
TAR DNA binding protein
基因别称
1190002A23Rik，TDP-43，Tdp43
染色体号
Chr 4 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_145556 | Ensembl: ENSMUST00000084125
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~2.7 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2387629Homozygous deficient mice display embryonic lethality before somite formation with impaired inner cell mass proliferation. Substitutions in RRM2 or low-complexity (LCD) domains affect mRNA splicing. Homozygosity for these mutations is embryonic lethal on B6 strain backgrounds. The LCD mutation leads to an adult-onset neuromuscular phenotype accompanied by motor neuron loss and neurodegenerative changes on B6-D2 background. Heterozygosity for p.N267S mutation affects neural stem cells and leads to neurological defects.
更多信息
TARDBP，即TAR DNA结合蛋白43，是一种编码43 kDa的RNA/DNA结合蛋白的基因。TDP-43蛋白主要位于细胞核内，参与RNA的剪接、运输和稳定，进而调节基因表达。TDP-43蛋白的异常沉积在神经元中，是多种神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的标志性病理特征。在ALS中，约5-10%的家族性ALS病例是由TARDBP基因的突变引起的，而在散发性ALS中，尽管TARDBP基因没有突变，但绝大多数患者（高达97%）的神经元中仍含有TDP-43蛋白沉积[5]。

TDP-43蛋白的病理机制复杂，涉及多种因素。研究发现，TDP-43的突变、细胞质中的异常定位和异常的翻译后修饰在ALS的发病机制中发挥重要作用[5]。此外，TDP-43的体外聚集、生理和病理状态下的低聚化、液-液相分离（LLPS）以及潜在的类似朊病毒样的传播倾向也是其病理机制的重要组成部分[5]。TDP-43蛋白的异常沉积可能通过多种机制导致神经元损伤，如内吞作用受损和线粒体毒性等[5]。

在ALS/FTD的治疗中，针对TDP-43基因的策略包括使用microRNA或反义寡核苷酸（ASOs）去除或抑制异常转录的RNA，使用RNA干扰（RNAi）降解异常的mRNA，使用抗体减少或抑制突变蛋白，以及使用CRISPR/Cas9等DNA基因组编辑技术[1]。这些策略已经在一些ALS/FTD的临床试验中显示出应用前景，尤其是针对C9orf72和SOD1基因[1]。

在ALS/FTD的研究中，CRISPR/Cas9技术被广泛用于理解其遗传和病理生理机制。通过在动物模型和患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）中纠正与ALS相关的常见突变，CRISPR/Cas9技术可以验证ALS相关突变的影响，并观察患者来源的iPSCs和基因校正的iPSCs之间的表型差异[2]。

TDP-43蛋白在阿尔茨海默病（AD）中也起着重要作用。研究发现，TDP-43蛋白在高达57%的AD病例中形成包涵体，尤其是在边缘系统中，并且与认知功能障碍的严重程度相关[3]。此外，最常见的AD遗传风险因素，即载脂蛋白E4（APOE4），与TDP-43病理的发生频率增加相关[3]。这些发现表明，TDP-43病理是多种神经退行性疾病的重要组成部分，包括AD。

在意大利ALS患者中，TARDBP基因的突变与ALS的发生相关，突变频率为2.2%，其中5.2%的家族性ALS和1.8%的散发性ALS患者携带TARDBP基因的罕见突变[4]。研究发现，一些突变与特定的表型相关，而p.A382T突变则表现出明显的临床异质性，包括发病年龄、生存期和认知障碍的相关性。此外，研究发现这些突变是从健康的携带者遗传而来，从未发生自发突变[4]。

综上所述，TARDBP基因编码的TDP-43蛋白在多种神经退行性疾病中发挥着重要作用，其异常沉积和病理机制与ALS、FTD和AD等疾病的发病机制密切相关。针对TDP-43基因的治疗策略，如基因编辑和RNA干扰等技术，为ALS/FTD的治疗提供了新的思路和策略。同时，对TDP-43蛋白的深入研究有助于揭示神经退行性疾病的发病机制，为疾病的预防和治疗提供理论依据。

参考文献：
1. Fang, Ton, Je, Goun, Pacut, Peter, Gao, Jeff, Ghasemi, Mehdi. 2022. Gene Therapy in Amyotrophic Lateral Sclerosis. In Cells, 11, . doi:10.3390/cells11132066. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35805149/
2. Yun, Yeomin, Ha, Yoon. 2020. CRISPR/Cas9-Mediated Gene Correction to Understand ALS. In International journal of molecular sciences, 21, . doi:10.3390/ijms21113801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32471232/
3. Meneses, Axel, Koga, Shunsuke, O'Leary, Justin, Bu, Guojun, Zhao, Na. 2021. TDP-43 Pathology in Alzheimer's Disease. In Molecular neurodegeneration, 16, 84. doi:10.1186/s13024-021-00503-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34930382/
4. Lattante, Serena, Sabatelli, Mario, Bisogni, Giulia, Zollino, Marcella, Conte, Amelia. 2023. Evaluating the contribution of the gene TARDBP in Italian patients with amyotrophic lateral sclerosis. In European journal of neurology, 30, 1246-1255. doi:10.1111/ene.15727. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36732882/
5. Prasad, Archana, Bharathi, Vidhya, Sivalingam, Vishwanath, Girdhar, Amandeep, Patel, Basant K. 2019. Molecular Mechanisms of TDP-43 Misfolding and Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis. In Frontiers in molecular neuroscience, 12, 25. doi:10.3389/fnmol.2019.00025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30837838/

资料下载

S-CKO-17559_6J_230908_Tardbp_Exon 3~4_strategy.pdf
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