智鼠故事 
C57BL/6JCya-Cubnem1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
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产品名称：
Cubn-flox
产品编号：
S-CKO-17516
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Cubn-flox mice (Strain S-CKO-17516) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
编辑策略
品系名称
C57BL/6JCya-Cubnem1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-65969-Cubn-B6J-VC
产品编号
S-CKO-17516
基因名
Cubn
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
D2Wsu88e
NCBI ID
修饰方式
条件性基因敲除
NCBI RefSeq
NM_001081084
Ensembl ID
ENSMUST00000091436
靶向范围
Exon 7~8
敲除长度
~1.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1931256 Mice homozygous for a null mutation display embryonic lethality during organogenesis, yolk sac and allantoic vasculature defects, embryonic and visceral endoderm defects, and lack somites. Heterozygotes display incomplete penetrance of premature death.
基因研究概述
CUBN（Cubilin）基因编码的是一种重要的蛋白质——Cubilin，它在人体内扮演着关键的角色。Cubilin是一种在肠道和近端肾小管上皮细胞上表达的受体蛋白，负责摄取和转运多种重要的营养物质和维生素，如维生素D、维生素K、铁和叶酸等。Cubilin的结构非常复杂，包含27个CUB结构域，这些结构域能够结合多种配体，并参与内吞作用。
CUBN基因突变与多种疾病相关。其中一个主要的疾病是Imerslund-Gräsbeck综合征（IGS），这是一种由CUBN基因双等位基因突变引起的遗传性疾病。IGS的特点是肠道对维生素 B12 的吸收不良，导致巨幼细胞性贫血。此外，约一半的IGS患者伴有蛋白尿，但孤立性蛋白尿在IGS中很少见。研究表明，CUBN基因突变还可能导致孤立性蛋白尿，并且病理上表现为局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）[1]。
此外，CUBN基因突变与慢性蛋白尿和正常的肾功能有关。有研究发现，在慢性孤立性蛋白尿的患者中，CUBN基因的双等位基因突变与早期儿童期发病相关。这些患者的蛋白尿以高比例的蛋白尿为主，因此，肾小球疾病如类固醇抵抗性肾病综合征或Alport综合征通常是主要的临床诊断，促使进行肾活检和使用降低蛋白尿的治疗。然而，所有这些病例的肾功能均正常。与此相反，研究人员没有在肾功能减退或FSGS的蛋白尿患者中发现任何双等位基因CUBN突变。与更N端的IGS突变不同，41个与蛋白尿相关的CUBN突变中的37个导致维生素 B12 结合域之后的修饰或截断。最后，研究显示，4个C端CUBN突变与蛋白尿和轻度升高的GFR相关[2]。
CUBN基因突变也可能导致孤立性蛋白尿。有研究报道了2例由复合杂合CUBN突变引起的孤立性蛋白尿患者。在10年的随访期间，两位患者的肾功能均保持正常，这支持了由CUBN基因突变引起的蛋白尿的良性性质。此外，研究还发现了2个新的突变位点，扩大了CUBN突变的基因型谱[3]。
CUBN基因突变还与冠状动脉疾病（CAD）相关。有研究发现，CUBN基因的多态性rs2291521GA和HNF1A基因的多态性rs55783344CT与CAD相关。CUBN rs2291521GA和HNF1A rs55783344CT基因型组合与CAD风险增加相关。基因-环境组合分析表明，CUBN rs2291521GA、HNF1A rs55783344CT和LIPC rs17269397AA基因型组合以及几个临床因素（空腹血糖、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平）与增加的CAD风险相关[4]。
CUBN基因变异还与2型糖尿病和维生素D浓度相关。研究发现在希腊人群中，CUBN基因的变异与2型糖尿病的遗传易感性有关。这些发现可能还表明，维生素D代谢失调对2型糖尿病的发病机制有间接影响[5]。
CUBN基因是一个基因位点，与白蛋白尿相关。研究发现，CUBN基因中的一种错义突变（I2984V）与尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和微量白蛋白尿的诊断相关。研究人员观察到，在CARe联盟的6981名非裔美国人中也存在类似的关联。此外，这个突变与欧洲血统个体中UACR和微量白蛋白尿的关联显著，无论糖尿病状态如何。最后，该突变与1304名1型糖尿病参与者在20年的随访期间发展为持续性微量白蛋白尿的风险增加41%相关。总之，研究人员发现了一种与普通人群和糖尿病患者中的白蛋白尿水平相关的CUBN错义突变[6]。
CUBN基因突变还与Beagles的Imerslund-Gräsbeck综合征（选择性钴胺素吸收不良）相关。研究发现，Beagles的CUBN基因中存在一个移码突变（c.786delC），导致早期提前终止密码子（p.Asp262Glu fs*47），因此预测为完全的失活等位基因。研究测试了3只IGS受影响的Beagles和89只对照Beagles，发现IGS表型与CUBN:c.786delC变异之间有完美的关联。鉴于Cubilin在钴胺素转运中的已知作用，已在人类和狗中得到了证实，因此研究数据强烈表明，CUBN:c.786delC变异是导致研究Beagles的IGS的原因[7]。
CUBN和LRP2基因的变异与非洲裔美国人中终末期肾病（ESRD）相关。研究发现，CUBN基因的单核苷酸多态性（SNP）rs1801239（I2984V）与非裔美国人中的T2D-ESRD显著相关。一个新的LRP2错义突变，rs17848169（N2632D），也对T2D-ESRD有显著的预防作用。CUBN和LRP2 SNP与非糖尿病性ESRD病因无关。证据表明，在具有非洲血统的人群中，Cubilin和一种罕见的LRP2变异与糖尿病相关ESRD存在遗传关联[8]。
CUBN基因变异与心血管疾病相关。研究发现，CUBN基因的rs11254363和rs526934多态性分别与维生素B12浓度相关。此外，CUBN基因的rs11254363多态性与维生素B12浓度相关，而rs526934多态性与维生素B12浓度相关[9]。
CUBN相关持续性蛋白尿的治疗问题也引起了关注。研究发现，CUBN相关持续性蛋白尿是一种良性蛋白尿，不需要免疫抑制或降低蛋白尿的治疗。韩国患者的研究表明，所有患者均呈现意外发现的、无症状的孤立性蛋白尿，且蛋白尿在亚肾病范围内，随着时间的推移没有明显变化，无论是否使用肾素-血管紧张素系统抑制剂。初始体格检查、实验室检查结果和肾活检结果（如有）除显著蛋白尿外均无异常。所有患者在整个随访期间均保持了肾功能。所有患者至少有一个剪接突变，且大多数变异位于基因的C端。韩国患者的研究结果与先前报道一致，表明在意外发现的、无症状的孤立性蛋白尿病例中应考虑CUBN相关蛋白尿，尤其是在幼儿中[10]。
综上所述，CUBN基因编码的Cubilin蛋白在人体内具有重要的作用，CUBN基因突变与多种疾病相关，包括IGS、孤立性蛋白尿、CAD、2型糖尿病、维生素D代谢失调、ESRD和心血管疾病等。CUBN基因突变引起的孤立性蛋白尿通常是良性的，不需要特殊治疗。然而，CUBN基因突变引起的其他疾病可能需要针对性的治疗和管理。CUBN基因的研究对于深入理解Cubilin蛋白的功能和疾病发生机制具有重要意义，为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献：
1. Yang, Jing, Xu, Yongli, Deng, Linxia, Zhang, Yu, Zhou, Jianhua. 2022. CUBN gene mutations may cause focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) in children. In BMC nephrology, 23, 15. doi:10.1186/s12882-021-02654-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34979989/
2. Bedin, Mathilda, Boyer, Olivia, Servais, Aude, Antignac, Corinne, Simons, Matias. . Human C-terminal CUBN variants associate with chronic proteinuria and normal renal function. In The Journal of clinical investigation, 130, 335-344. doi:10.1172/JCI129937. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31613795/
3. Ran, Jingyang, Chen, Qingsong, Hu, Yudong, Liao, Xiaohui, Lei, Jianrong. 2023. Isolated Proteinuria Caused by CUBN Gene Mutations: A Case Report and Review of the Literature. In Case reports in nephrology and dialysis, 13, 27-35. doi:10.1159/000530466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37384121/
4. Park, Han Sung, Kim, In Jai, Kim, Eun Gyo, Sung, Jung Hoon, Kim, Nam Keun. 2020. A study of associations between CUBN, HNF1A, and LIPC gene polymorphisms and coronary artery disease. In Scientific reports, 10, 16294. doi:10.1038/s41598-020-73048-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33004870/
5. Tsekmekidou, Xanthippi, Tsetsos, Fotis, Koufakis, Theocharis, Paschou, Peristera, Kotsa, Kalliopi. 2019. Association between CUBN gene variants, type 2 diabetes and vitamin D concentrations in an elderly Greek population. In The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 198, 105549. doi:10.1016/j.jsbmb.2019.105549. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31770575/
6. Böger, Carsten A, Chen, Ming-Huei, Tin, Adrienne, Fox, Caroline S, Kao, W H L. . CUBN is a gene locus for albuminuria. In Journal of the American Society of Nephrology : JASN, 22, 555-70. doi:10.1681/ASN.2010060598. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21355061/
7. Drögemüller, Michaela, Jagannathan, Vidhya, Howard, Judith, Leeb, Tosso, Kook, Peter H. 2013. A frameshift mutation in the cubilin gene (CUBN) in Beagles with Imerslund-Gräsbeck syndrome (selective cobalamin malabsorption). In Animal genetics, 45, 148-50. doi:10.1111/age.12094. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24164695/
8. Ma, Jun, Guan, Meijian, Bowden, Donald W, Palmer, Nicholette D, Freedman, Barry I. 2016. Association Analysis of the Cubilin (CUBN) and Megalin (LRP2) Genes with ESRD in African Americans. In Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN, 11, 1034-1043. doi:10.2215/CJN.12971215. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27197912/
9. Katsa, Maria Efthymia, Gil, Andrea Paola Rojas. . Vitamin B-related Gene Polymorphisms and Cardiovascular Disease. In Endocrine, metabolic & immune disorders drug targets, 22, 979-984. doi:10.2174/1381612828666220328115605. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35346016/
10. Choi, Yun Young, Ahn, Yo Han, Park, Eujin, Kang, Hee Gyung, Lee, Hyun Kyung. 2024. To treat or not to treat: CUBN-associated persistent proteinuria. In Kidney research and clinical practice, 43, 663-670. doi:10.23876/j.krcp.23.258. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39390623/
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