Tbk1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Tbk1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-17490

品系全称

C57BL/6JCya-Tbk1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-56480-Tbk1-B6J-VB

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Tbk1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-17490) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
TANK-binding kinase 1
基因别称
1200008B05Rik
染色体号
Chr 10 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_019786 | Ensembl: ENSMUST00000020316
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5~6
敲除长度
~2.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1929658Homozygous null mice display embryonic lethality. Mice homozygous for a different knock-out allele exhibit increased prenatal lethality, increased infiltration of mononuclear and/or granulomatous cells in multiple organs and tissues at 3 months of age, and increased lethality in response to LPS.
TBK1,也称为TANK结合激酶1,是一种在哺乳动物细胞中发现的丝氨酸/苏氨酸激酶,它在免疫系统中发挥着关键作用。TBK1与另一个激酶IKKε(也称为IKK-i)密切相关,两者都属于非典型的IκB激酶家族,共同参与多种生物学过程,包括细胞存活、炎症反应和免疫应答[1,4,5]。

TBK1在细胞内DNA感应途径中发挥着重要作用,该途径是先天免疫反应的重要组成部分。细胞质中的DNA被cGAS(环鸟苷酸-腺苷酸合酶)识别后,cGAS被激活并催化合成cGAMP,cGAMP作为一种第二信使,与STING(干扰素基因刺激因子)结合并激活它。激活的STING随后招募并激活TBK1,TBK1进一步磷酸化STING和转录因子IRF3,从而诱导I型干扰素和其他细胞因子的产生,启动抗病毒免疫反应[2,5]。

TBK1的激活对于细胞存活至关重要,特别是在TNF(肿瘤坏死因子)信号通路中。TNF信号通路通过线性泛素链组装复合物(LUBAC)介导,线性泛素化使基因激活并防止细胞死亡。研究发现,LUBAC活性使TBK1和IKKε被募集到TNF受体1信号复合物(TNFR1-SC)并在此处被激活。TBK1和IKKε在TNF诱导的基因激活中发挥有限作用,但对于防止TNF诱导的细胞死亡至关重要。机制上,TBK1和IKKε在TNFR1-SC中磷酸化激酶RIPK1,从而防止RIPK1依赖的细胞死亡。这种活性在体内至关重要,因为它可以防止TNF诱导的致死性休克[1]。

TBK1的异常信号传导与多种疾病密切相关,包括自身炎症、病毒感染和癌症。研究发现,抑制TBK1的活性可以抑制肿瘤的生长,表明TBK1可能是癌症治疗的潜在靶点。例如,在KRAS突变肿瘤中,TBK1的抑制可以诱导细胞凋亡,从而抑制肿瘤的生长[4]。此外,TBK1的抑制还可以减轻神经炎症,为ALS(肌萎缩侧索硬化症)的治疗提供新的思路[3]。

除了在免疫系统和癌症中的作用外,TBK1还与其他疾病相关。例如,研究发现TBK1基因的复制与NTG(正常眼压性青光眼)的发生有关[7]。此外,突变型p53蛋白可以抑制TBK1的活性,从而促进肿瘤的发生[6]。

综上所述,TBK1是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶,在免疫系统和多种疾病中发挥着关键作用。TBK1的激活对于细胞存活和抗病毒免疫反应至关重要,其异常信号传导与多种疾病的发生发展密切相关。因此,TBK1的研究对于深入理解疾病的发生机制和开发新的治疗方法具有重要意义。

参考文献:
1. Lafont, Elodie, Draber, Peter, Rieser, Eva, Linkermann, Andreas, Walczak, Henning. 2018. TBK1 and IKKε prevent TNF-induced cell death by RIPK1 phosphorylation. In Nature cell biology, 20, 1389-1399. doi:10.1038/s41556-018-0229-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30420664/
2. Zhang, Conggang, Shang, Guijun, Gui, Xiang, Bai, Xiao-Chen, Chen, Zhijian J. 2019. Structural basis of STING binding with and phosphorylation by TBK1. In Nature, 567, 394-398. doi:10.1038/s41586-019-1000-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30842653/
3. Duan, Qing-Qing, Wang, Han, Su, Wei-Ming, Wang, Yi, Chen, Yong-Ping. 2024. TBK1, a prioritized drug repurposing target for amyotrophic lateral sclerosis: evidence from druggable genome Mendelian randomization and pharmacological verification in vitro. In BMC medicine, 22, 96. doi:10.1186/s12916-024-03314-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38443977/
4. Barbie, David A, Tamayo, Pablo, Boehm, Jesse S, Jacks, Tyler, Hahn, William C. 2009. Systematic RNA interference reveals that oncogenic KRAS-driven cancers require TBK1. In Nature, 462, 108-12. doi:10.1038/nature08460. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19847166/
5. Tanaka, Yasuo, Chen, Zhijian J. 2012. STING specifies IRF3 phosphorylation by TBK1 in the cytosolic DNA signaling pathway. In Science signaling, 5, ra20. doi:10.1126/scisignal.2002521. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22394562/
6. Ghosh, Monisankar, Saha, Suchandrima, Bettke, Julie, van der Velden, Adrianus W M, Martinez, Luis A. 2021. Mutant p53 suppresses innate immune signaling to promote tumorigenesis. In Cancer cell, 39, 494-508.e5. doi:10.1016/j.ccell.2021.01.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33545063/
7. Ritch, Robert, Darbro, Ben, Menon, Geeta, Lotery, Andrew J, Fingert, John H. . TBK1 gene duplication and normal-tension glaucoma. In JAMA ophthalmology, 132, 544-8. doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24699864/