Lipa-flox 基因敲除小鼠

Lipa，也称为Lysosomal acid lipase（LAL），是一种编码溶酶体酸性脂肪酶的基因。溶酶体酸性脂肪酶是唯一已知的能够降解溶酶体中中性脂肪的酶。Lipa基因的突变会导致罕见的溶酶体脂肪储存障碍，这些障碍包括完全或部分缺乏LAL活性。Lipa基因的突变会影响细胞内脂质稳态，导致胆固醇酯在细胞内积累，进而引发一系列临床症状。Lipa基因突变导致的溶酶体脂肪储存障碍，包括Wolman病和胆固醇酯储存病（CESD）。Wolman病是一种严重的疾病，通常在婴儿期发病，表现为肝脾肿大、脂肪吸收不良和肾上腺钙化。CESD是一种较轻的疾病，通常在儿童或成人期发病，表现为肝脾肿大、高胆固醇血症和低α-脂蛋白血症。

Lipa基因突变会导致脂蛋白的组成和功能发生改变。胆固醇酯储存病（CESD）患者和携带者中，极低密度和中间密度脂蛋白的胆固醇酯含量增加，而甘油三酯含量减少。这表明Lipa基因突变会影响脂质/脂蛋白代谢，从而增加患者的心血管疾病风险[1]。

Lipa基因在真菌中也具有重要作用。在黄曲霉中，LipA基因编码的硫辛酸合成酶参与硫辛酸的合成，可能影响乙酰辅酶A的水平，这是三羧酸循环的关键前体。LipA基因在黄曲霉的生长、分生孢子形成、菌核形成和黄曲霉毒素B1（AFB1）的生物合成中发挥作用。LipA基因的敲除会影响黄曲霉的生长和AFB1的生物合成[2]。

Lipa基因突变还会导致一些独特的表型。例如，有一对来自塞尔维亚的兄弟姐妹，他们表现出与LAL-D相似的表型，但在LIPA基因中检测到了一种新的意义不明的变异（VUS），并且残留有LAL活性。所有患者都在幼年时期出现了肝脾肿大。这些病例表明，在诊断遗传代谢性疾病时，需要考虑临床表现、特异性生物标志物、酶测定结果和分子遗传学发现之间的差异[3]。

基因治疗是一种很有前景的治疗LAL-D的方法。在Lipa -/-小鼠模型中，rscAAVrh74.miniCMV.LIPA基因治疗可以显著改善疾病症状。治疗可以降低肝脾肿大、肝脏和脾脏的甘油三酯和胆固醇水平，以及血清中肝脏损伤标志物的表达。肝脏炎症和纤维化的指标也有所降低。这些结果表明，基于腺相关病毒（AAV）的LIPA基因替代疗法可能是治疗LAL-D患者的可行选项，特别是CESD患者[4]。

Wolman病是一种罕见的疾病，由于LIPA基因突变导致功能性脂质体酸脂酶缺乏。Wolman病的表现可能与噬血细胞淋巴组织细胞增生症相似，这是一种危及生命的过度炎症性疾病。由于该病非常罕见，临床医生可能在患者出现噬血细胞淋巴组织细胞增生症时不会考虑到它，从而导致失去及时治疗的机会，最终导致儿童死亡。报道了一例4.5个月大的高加索男孩，他出现发热、黄疸和肝脾肿大，并按照噬血细胞淋巴组织细胞增生症进行治疗。在儿童死亡后，诊断为Wolman病。遗传分析揭示了Wolman病的一个新突变：外显子4：NM_001127605：c.G353A（p.G118D），该突变将甘氨酸氨基酸转化为天冬氨酸。鉴于Wolman病和噬血细胞淋巴组织细胞增生症在表现上的相似性，如果对疑似噬血细胞淋巴组织细胞增生症患者的表现特征给予特别关注，即特别关注症状、体检发现、实验室值和放射学发现，并尽快开始适当的治疗，患者的生命可以挽救。报告Wolman病的新突变可以帮助遗传学家正确解释他们患者的遗传研究结果，从而实现正确的诊断和治疗[5]。

在中东人群中，Lipa基因变异的患病率较高。例如，在中东地区居住的米兹拉希犹太人中，Lipa基因外显子4变异p.G87V的患病率为1/900，这表明需要对这些人群进行产前筛查[6]。

Lipa基因多态性与肥胖相关的代谢并发症有关。例如，SNP rs1051338的C等位基因与较低的血压有关，rs2071509的G/G基因型与较高的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平有关，rs1131706的次要等位基因也与较高的HDL-C水平有关。这些结果表明，Lipa基因多态性可能影响个体在肥胖相关的代谢并发症方面的差异[7]。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示了Lipa基因在多囊卵巢综合征（PCOS）中的作用。PCOS是一种常见的内分泌疾病，其特征是卵巢卵泡细胞来源的高雄激素血症，导致无排卵/稀发排卵和不孕。scRNA-seq研究表明，与正常排卵妇女相比，PCOS患者的卵泡细胞中与胆固醇获取相关的基因表达上调，包括Lipa基因。这表明Lipa基因在PCOS相关的高雄激素血症中发挥作用[8]。

综上所述，Lipa基因在细胞内脂质稳态、脂蛋白代谢、真菌生长和毒素生物合成中发挥重要作用。Lipa基因突变会导致溶酶体脂肪储存障碍，包括Wolman病和CESD，并影响患者的血脂水平和心血管疾病风险。基因治疗是一种很有前景的治疗LAL-D的方法。此外，Lipa基因多态性与肥胖相关的代谢并发症有关，并在PCOS相关的高雄激素血症中发挥作用。对Lipa基因的研究有助于深入理解脂质代谢和疾病发生机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。