Kdm1a-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Kdm1a-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-17391

品系全称

C57BL/6JCya-Kdm1aem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-99982-Kdm1a-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Kdm1a-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-17391) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
lysine (K)-specific demethylase 1A
基因别称
1810043O07Rik,Aof2,D4Ertd478e,Kdm1,Lsd1,mKIAA0601
染色体号
Chr 4 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001347221 | Ensembl: ENSMUST00000105847
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5~6
敲除长度
~1.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1196256Homozygous disruption of this gene results in abnormal gastrulation and early embryonic lethality. Homozygotes lacking the neurospecific isoform are hypoexcitable and display decreased susceptibility to pharmacologically induced seizures. Homozygotes for a hypomorphic allele die perinatally exhibiting heart defects, including ventricular septal defects.
KDM1A,也称为Lysine-specific histone demethylase 1A或LSD1,是一种重要的组蛋白去甲基化酶。它主要作用于组蛋白H3的第4位赖氨酸(H3K4),催化H3K4me1和H3K4me2的去甲基化,从而影响基因的表达和细胞的功能。KDM1A在多种生物学过程中发挥作用,包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。它在肿瘤发生、发展、转移以及治疗抵抗等方面也发挥着重要作用。

在甲状腺癌中,KDM1A通过Wnt/β-catenin信号通路维持肿瘤干细胞特性,并促进甲状腺癌的进展[1]。KDM1A通过去甲基化H3K4me1/2,下调Wnt信号通路拮抗剂APC2和DKK1的表达,进而激活Wnt/β-catenin信号通路,促进甲状腺癌的进展。此外,KDM1A抑制剂GSK-LSD1可以显著抑制甲状腺癌的进展,并提高甲状腺癌对化疗的敏感性。

在结直肠癌中,KDM1A/LSD1基因的体细胞缺失与结直肠癌的晚期阶段相关[2]。KDM1A/LSD1基因缺失与淋巴结转移或晚期肿瘤阶段显著相关,可能成为结直肠癌晚期阶段的新型预后生物标志物。

KDM1A在基因激活中也发挥重要作用。例如,在糖皮质激素受体(GR)介导的基因转录中,KDM1A通过去除H3K4me2,促进GR结合和基因激活[3]。KDM1A在GR结合位点去除H3K4me2,但保留H3K4me1,从而促进GR的转录活性。

在胶质母细胞瘤中,KDM1A的抑制可以减弱DNA双链断裂修复,增强替莫唑胺(TMZ)的疗效[4]。KDM1A在DNA修复基因启动子区域富集,其抑制可以降低DNA修复基因的表达,从而减弱DNA双链断裂修复能力,增强TMZ诱导的DNA损伤,提高胶质母细胞瘤的疗效。

在急性髓系白血病(AML)中,KDM1A是干细胞性状的关键调节因子。ORY-1001是一种高选择性的KDM1A抑制剂,可以诱导AML细胞分化,减少白血病干细胞的能力,并增强AML细胞对标准治疗的敏感性[5]。ORY-1001可以与标准治疗药物和选择性表观遗传抑制剂协同作用,减少AML异种移植模型中的肿瘤生长,并延长T细胞急性白血病的PDX模型中的生存期。

在胃癌中,KDM1A-NDRG1轴是一个可靶向的脆弱性[6]。CRISPR/Cas9筛选发现KDM1A是胃癌的一个脆弱性,KDM1A的遗传和药理学抑制可以导致器官生长迟缓。KDM1A主要通过抑制NDRG1的表达来维持胃癌的生长,NDRG1的上调可以预测KDM1A抑制剂的反应,从而为胃癌的治疗提供了新的策略。

在皮肤炎症中,KDM1A通过与ZNF750协同作用,沉默模式识别受体(PRRs)基因,从而抑制炎症反应[7]。KDM1A在分化的角质形成细胞中表达,通过与ZNF750结合,沉默编码PRRs的基因,包括TLR3、IFIH1/MDA5和DDX58/RIG1。KDM1A或ZNF750的缺失会导致持续的过度炎症,类似于银屑病皮肤。

在卵巢癌中,KDM1A的药理学抑制可以增强雌激素受体β(ERβ)介导的肿瘤抑制作用[8]。KDM1A与ERβ相互作用,作为ERβ的共抑制因子,其抑制可以增强ERβ靶基因的表达。KDM1A的抑制可以增强ERβ激动剂LY500307的疗效,并减少卵巢癌细胞的活力、集落形成和侵袭。此外,KDM1A抑制与ERβ激动剂的联合治疗可以显著减少卵巢癌异种移植模型中的肿瘤生长。

在垂体腺瘤中,KDM1A的杂合性缺失与生长激素(GH)对口服葡萄糖负荷的异常升高相关[9]。KDM1A杂合性缺失导致GIPR表达升高,并降低KDM1A的表达。KDM1A的缺失可能与GIPR位点的转录激活有关。

在神经元中,KDM1A保护PRC2抑制基因的拓扑边界,防止衰老相关的异染色质化[10]。KDM1A缺失导致非神经元基因的激活,这些基因被多梳抑制复合物沉默。KDM1A的N端包含一个内在无序区域,对于将KDM1A抑制基因与邻近的活性染色质环境隔离开来至关重要。此外,KDM1A在神经元中的功能在自然衰老过程中减弱,这突出了KDM1A在维持神经元基因组组织和基因沉默方面的作用。

综上所述,KDM1A是一种重要的组蛋白去甲基化酶,参与调控基因表达和细胞功能。KDM1A在多种疾病中发挥重要作用,包括肿瘤、炎症和衰老相关疾病。KDM1A的研究有助于深入理解组蛋白去甲基化酶的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Zhang, Wei, Ruan, Xianhui, Li, Yaoshuang, Zheng, Xiangqian, Gao, Ming. 2022. KDM1A promotes thyroid cancer progression and maintains stemness through the Wnt/β-catenin signaling pathway. In Theranostics, 12, 1500-1517. doi:10.7150/thno.66142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35198054/
2. Ramírez-Ramírez, Ruth, Gutiérrez-Angulo, Melva, Peregrina-Sandoval, Jorge, Cerda-Camacho, Felipe de Jesús, Ayala-Madrigal, Maria de la Luz. 2019. Somatic deletion of KDM1A/LSD1 gene is associated to advanced colorectal cancer stages. In Journal of clinical pathology, 73, 107-111. doi:10.1136/jclinpath-2019-206128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31471467/
3. Clark, Erin A, Wu, Feizhen, Chen, Yirui, Fang, Rui, Shi, Yujiang G. . GR and LSD1/KDM1A-Targeted Gene Activation Requires Selective H3K4me2 Demethylation at Enhancers. In Cell reports, 27, 3522-3532.e3. doi:10.1016/j.celrep.2019.05.062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31216473/
4. Alejo, Salvador, Palacios, Bridgitte E, Venkata, Prabhakar Pitta, Brenner, Andrew J, Sareddy, Gangadhara R. . Lysine-specific histone demethylase 1A (KDM1A/LSD1) inhibition attenuates DNA double-strand break repair and augments the efficacy of temozolomide in glioblastoma. In Neuro-oncology, 25, 1249-1261. doi:10.1093/neuonc/noad018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36652263/
5. Maes, Tamara, Mascaró, Cristina, Tirapu, Iñigo, Castro-Palomino, Julio Cesar, Buesa, Carlos. 2018. ORY-1001, a Potent and Selective Covalent KDM1A Inhibitor, for the Treatment of Acute Leukemia. In Cancer cell, 33, 495-511.e12. doi:10.1016/j.ccell.2018.02.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29502954/
6. Mircetic, Jovan, Camgöz, Aylin, Abohawya, Moustafa, Buchholz, Frank, Stange, Daniel E. 2023. CRISPR/Cas9 Screen in Gastric Cancer Patient-Derived Organoids Reveals KDM1A-NDRG1 Axis as a Targetable Vulnerability. In Small methods, 7, e2201605. doi:10.1002/smtd.202201605. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36908010/
7. Liu, Ye, Chen, Yifang, Batzorig, Uyanga, Gallo, Richard L, Sen, George L. 2024. The transcription regulators ZNF750 and LSD1/KDM1A dampen inflammation on the skin's surface by silencing pattern recognition receptors. In Immunity, 57, 2296-2309.e5. doi:10.1016/j.immuni.2024.09.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39353440/
8. Venkata, Prabhakar Pitta, Jayamohan, Sridharan, He, Yi, Vadlamudi, Ratna K, Sareddy, Gangadhara R. 2023. Pharmacological inhibition of KDM1A/LSD1 enhances estrogen receptor beta-mediated tumor suppression in ovarian cancer. In Cancer letters, 575, 216383. doi:10.1016/j.canlet.2023.216383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37714256/
9. Chasseloup, Fanny, Regazzo, Daniela, Tosca, Lucie, Occhi, Gianluca, Kamenický, Peter. . KDM1A genotyping and expression in 146 sporadic somatotroph pituitary adenomas. In European journal of endocrinology, 190, 173-181. doi:10.1093/ejendo/lvae013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38330165/
10. Del Blanco, Beatriz, Niñerola, Sergio, Martín-González, Ana M, Ruan, Yijun, Barco, Ángel. 2024. Kdm1a safeguards the topological boundaries of PRC2-repressed genes and prevents aging-related euchromatinization in neurons. In Nature communications, 15, 1781. doi:10.1038/s41467-024-45773-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38453932/