Wwtr1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Wwtr1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-17278

品系全称

C57BL/6JCya-Wwtr1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-97064-Wwtr1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Wwtr1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-17278) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型
Hippo信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
WW domain containing transcription regulator 1
基因别称
2310058J06Rik,2610021I22Rik,Taz
染色体号
Chr 3 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_133784 | Ensembl: ENSMUST00000029380
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1917649Mice homozygous for a null mutation display polycystic kidneys, elevated blood urea nitrogen, partial postnatal lethality, premature death, reduced litter sizes, and mildly reduced body size.
Wwtr1,也称为TAZ,是转录激活因子YAP的旁系同源物,属于Hippo信号通路中的核心效应器之一。YAP/TAZ蛋白是转录共激活因子,通过结合TEAD家族转录因子,调控下游基因的表达,影响细胞增殖、凋亡、迁移和分化等生物学过程。Wwtr1的异常表达和功能失调与多种疾病的发生发展密切相关,包括癌症、肝脏疾病、心脏疾病等。

在癌症方面,Wwtr1基因融合在血管肿瘤中起着重要作用。例如,上皮样血管内皮瘤(EHE)是一种罕见的血管肉瘤,与高转移率和缺乏标准治疗方案相关。EHE中最常见的基因融合是WWTR1::CAMTA1和YAP1::TFE3,分别约占病例的90%和45%。这些融合基因导致YAP/TAZ信号通路的异常激活,从而促进肿瘤的发生和发展。此外,还有少数病例存在非典型的WWTR1基因融合,例如WWTR1::TFE3和WWTR1::MAML2,这些融合基因同样导致YAP/TAZ信号通路的异常激活,并具有独特的组织学特征[1,2,4]。这些发现提示,Wwtr1基因融合是EHE发病机制中的重要驱动因素,并可能为EHE的诊断和治疗提供新的靶点。

在肝脏疾病方面,Wwtr1在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发生发展中起着重要作用。NASH是一种全球范围内导致肝脏疾病的常见原因,其发病机制尚不完全清楚。研究表明,Wwtr1在NASH肝脏中的表达显著高于正常或脂肪变性肝脏,且Wwtr1的沉默可以防止或逆转NASH中的肝细胞死亡、炎症和纤维化[3]。进一步的研究发现,Wwtr1通过TEAD介导的印度刺猬因子(Ihh)的诱导,激活肝星状细胞中的促纤维化基因,从而促进NASH的发生和发展。这些发现提示,Wwtr1可能是NASH治疗的一个有潜力的靶点。

在心脏疾病方面,Wwtr1与心脏重塑和心力衰竭的发生发展密切相关。研究发现,在LMNA基因突变导致的Laminopathy中,Wwtr1/TAZ-Hippo信号通路在调节细胞对机械信号的响应中起着重要作用。LMNA基因编码的A型层粘连蛋白位于核内膜,与染色质直接相互作用,在细胞的机械传感和转录程序中起着关键作用。Wwtr1/TAZ-Hippo信号通路通过调节细胞增殖、迁移和凋亡等下游基因的表达,影响心脏细胞对机械信号的响应,进而影响心脏重塑和心力衰竭的发生发展[5]。此外,BMP6/TAZ-Hippo信号通路也被发现可以调节血管生成和内皮细胞对VEGF的响应,从而影响心血管系统的发育和疾病的发生[6]。

综上所述,Wwtr1/TAZ在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括细胞增殖、凋亡、迁移和分化等。Wwtr1/TAZ的异常表达和功能失调与多种疾病的发生发展密切相关,包括癌症、肝脏疾病、心脏疾病等。因此,深入研究和理解Wwtr1/TAZ的生物学功能和调控机制,将为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Li, Shuo, Dermawan, Josephine K, Seavey, Caleb N, Antonescu, Cristina R, Rubin, Brian P. . Epithelioid hemangioendothelioma (EHE) with WWTR1::TFE3 gene fusion, a novel fusion variant. In Genes, chromosomes & cancer, 63, e23226. doi:10.1002/gcc.23226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38380774/
2. Seavey, Caleb N, Pobbati, Ajaybabu V, Hallett, Andrea, Lamar, John M, Rubin, Brian P. 2021. WWTR1(TAZ)-CAMTA1 gene fusion is sufficient to dysregulate YAP/TAZ signaling and drive epithelioid hemangioendothelioma tumorigenesis. In Genes & development, 35, 512-527. doi:10.1101/gad.348220.120. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33766982/
3. Wang, Xiaobo, Zheng, Ze, Caviglia, Jorge Matias, Schwabe, Robert F, Tabas, Ira. 2016. Hepatocyte TAZ/WWTR1 Promotes Inflammation and Fibrosis in Nonalcoholic Steatohepatitis. In Cell metabolism, 24, 848-862. doi:10.1016/j.cmet.2016.09.016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28068223/
4. Suurmeijer, Albert J H, Dickson, Brendan C, Swanson, David, Zhang, Lei, Antonescu, Cristina R. 2020. Variant WWTR1 gene fusions in epithelioid hemangioendothelioma-A genetic subset associated with cardiac involvement. In Genes, chromosomes & cancer, 59, 389-395. doi:10.1002/gcc.22839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32170768/
5. Veltrop, R J A, Kukk, M M, Topouzidou, K, Schurgers, L J, Harakalova, M. 2024. From gene to mechanics: a comprehensive insight into the mechanobiology of LMNA mutations in cardiomyopathy. In Cell communication and signaling : CCS, 22, 197. doi:10.1186/s12964-024-01546-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38539233/
6. Pulkkinen, H H, Kiema, M, Lappalainen, J P, Ylä-Herttuala, S, Laakkonen, Johanna P. 2020. BMP6/TAZ-Hippo signaling modulates angiogenesis and endothelial cell response to VEGF. In Angiogenesis, 24, 129-144. doi:10.1007/s10456-020-09748-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33021694/