Lmod2-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Lmod2-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-17123

品系全称

C57BL/6JCya-Lmod2em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-93677-Lmod2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Lmod2-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-17123) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
leiomodin 2 (cardiac)
基因别称
C-Lmod
染色体号
Chr 6 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_053098 | Ensembl: ENSMUST00000031694
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~2.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2135672Homozygous disruption of this gene results in thin filaments in the heart, cardiac contractile dysfunction, abnormal myocardial fiber ultrastucture, dilated cardiomyopathy, and premature death.
Lmod2,也称为Leiomodin 2,是一种重要的肌动蛋白结合蛋白。肌动蛋白细丝是肌肉收缩的基本结构,它们从Z盘开始,延伸至肌节中部,并与肌球蛋白粗丝重叠。肌动蛋白细丝的延长对于正常的肌节成熟和心脏功能至关重要。这一过程受到肌动蛋白结合蛋白Leiomodins(LMODs)的调节,其中LMOD2最近被确定为细丝延长至成熟长度的一个关键调节因子。有研究表明,LMOD2的双等位基因变异与新生儿扩张型心肌病(DCM)相关,这种疾病与细丝缩短有关。2023年的一项研究通过全外显子测序发现了第五例由于LMOD2基因双等位基因变异引起的DCM,并且是第二例发现c.1193G>A(p.W398*)无义变异的病例。该研究中的患者是一名4个月大的男性婴儿,具有晚期发病的心肌病特征,与以往报道的病例不同[1]。

另一项研究发现,LMOD2相关的心肌病表现为心脏扩张和收缩力下降,常常导致新生儿死亡。LMOD2在正常人类心肌功能中起着至关重要的作用。该研究使用患者特异性人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞(hiPSC-CMs)和携带患者同源突变的小鼠模型,发现了肌动蛋白细丝长度失调、收缩性和钙处理特性改变,以及血清反应因子(SRF)依赖性信号通路的改变。这些发现揭示了LMOD2可能以肌动蛋白依赖性方式调节SRF活性,并为开发靶向LMOD2相关心肌病的新型生物活性分子提供了潜在的策略[2]。

2022年的一项研究描述了两名死于出生后不久的心力衰竭的DCM兄弟姐妹,他们的基因测序结果显示了LMOD2基因中的一个双等位基因变异。这项研究证实了LMOD2变异在DCM中的致病作用,并揭示了LMOD2表达对生命的重要性,以及LMOD2缺失与细丝缩短和严重的心脏收缩功能障碍相关[3]。

2016年的一项研究通过建立LMOD2基因的piggyBac(PB)插入小鼠突变体,发现LMOD2(PB/PB)小鼠表现出典型的DCM,包括心室心律失常和出生后死亡。电子显微镜显示,LMOD2(PB/PB)心脏具有紊乱的肌节、排列不齐的细丝和扭曲的闰盘(ICDs)。这些ICDs不仅卷曲减少,而且电子致密染色减少,表明LMOD2(PB/PB)心脏中的ICD成分蛋白减少。这些发现揭示了LMOD2在心脏细丝完整性、肌节和ICD中的作用,并表明LMOD2(PB/PB)突变体为探究DCM的发病机制和开发治疗方法提供了宝贵的资源[4]。

2015年的一项研究发现,小鼠中LMOD2基因的敲除导致心脏中细丝异常缩短。LMOD2通过促进细丝尖端的肌动蛋白组装和动力学来延长细丝。LMOD2-KO小鼠在青少年时期死亡,心脏表现出收缩功能障碍和心室腔扩大,这与DCM一致。LMOD2-null心肌细胞产生的收缩力比野生型少。通过腺相关病毒转导引入GFP-LMOD2可以延长细丝,并挽救LMOD2-KO小鼠的结构和功能缺陷,从而延长它们的寿命至成年期。这些发现表明,LMOD2是第一个在心脏中延长肌动蛋白细丝的哺乳动物蛋白,对于心脏细丝达到成熟长度以及发展过程中有效收缩力和心脏功能的维持至关重要[5]。

2020年的一项研究发现,在快肌中,细丝长度由巨大的蛋白质nebulin严格调控。nebulin沿着细丝的长度与细丝相关联,其功能仍然在很大程度上是未知的。该研究发现,通过靶向Neb基因中的整个超重复,nebulin要么缩短,要么延长115纳米。其研究结果揭示了细丝长度在快肌中严格受到nebulin长度的调控。在慢肌类型中,nebulin的控制不那么严格,其中存在一个远端nebulin-free细丝段,其长度被发现由LMOD2调控。该研究提出,nebulin的严格长度控制促进了高速缩短,而nebulin/LMOD2的双重调节增强了收缩效率[6]。

2024年的一项研究通过使用CRISPR/Cas9系统敲除LMOD2基因,建立了一个DCM细胞模型。该研究为深入理解DCM的发病机制提供了有力的实验方法,并为DCM的早期诊断和个体化治疗提供了潜在的研究方向[7]。

2018年的一项研究发现,LMOD2在成年小鼠的心脏中起着关键作用,其功能尚不清楚。为了回答这些问题,研究者们生成了心脏特异性条件性LMOD2敲除小鼠(cKO)。这些小鼠在敲除诱导后一周内死亡,表现为严重的左心室收缩功能障碍和心脏形态变化不大。从cKO小鼠分离的心脏横纹肌显示出最大力量产生显著减少,以及肌丝长度依赖性激活的减弱。细丝不均匀且长度明显减少,影响粗细丝的功能重叠。值得注意的是,研究者们还发现LMOD2水平与细丝长度和心脏功能直接相关,维持心脏功能需要低水平的LMOD2(<20%)。因此,LMOD2在维持成年小鼠心脏细丝长度的适当性中起着至关重要的作用,这对于产生适当的收缩力是必要的。LMOD2的缺乏导致细丝长度失调,从而导致心力衰竭[8]。

综上所述,LMOD2是一种重要的肌动蛋白结合蛋白,在心脏和骨骼肌细丝的组装和功能中起着关键作用。LMOD2的突变与新生儿DCM相关,这种疾病与细丝缩短和心脏收缩功能障碍有关。LMOD2在维持心脏细丝长度、肌节和ICD的完整性中起着重要作用,其缺乏会导致细丝长度失调和心力衰竭。LMOD2的研究有助于深入理解细丝组装和心脏功能的调节机制,并为DCM的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Sono, Reiri, Larrinaga, Tania M, Huang, Alden, Nelson, Stanly, Touma, Marlin. 2023. Whole-Exome Sequencing Identifies Homozygote Nonsense Variants in LMOD2 Gene Causing Infantile Dilated Cardiomyopathy. In Cells, 12, . doi:10.3390/cells12111455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37296576/
2. Iwanski, Jessika B, Pappas, Christopher T, Mayfield, Rachel M, Churko, Jared M, Gregorio, Carol C. 2024. Leiomodin 2 neonatal dilated cardiomyopathy mutation results in altered actin gene signatures and cardiomyocyte dysfunction. In NPJ Regenerative medicine, 9, 21. doi:10.1038/s41536-024-00366-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39285234/
3. Yuen, Michaela, Worgan, Lisa, Iwanski, Jessika, Gregorio, Carol C, Cooper, Sandra T. 2022. Neonatal-lethal dilated cardiomyopathy due to a homozygous LMOD2 donor splice-site variant. In European journal of human genetics : EJHG, 30, 450-457. doi:10.1038/s41431-022-01043-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35082396/
4. Li, Shuang, Mo, Kaiqi, Tian, Hong, Xu, Tian, Sun, Ling V. 2016. Lmod2 piggyBac mutant mice exhibit dilated cardiomyopathy. In Cell & bioscience, 6, 38. doi:10.1186/s13578-016-0101-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27274810/
5. Pappas, Christopher T, Mayfield, Rachel M, Henderson, Christine, Granzier, Henk L, Gregorio, Carol C. 2015. Knockout of Lmod2 results in shorter thin filaments followed by dilated cardiomyopathy and juvenile lethality. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112, 13573-8. doi:10.1073/pnas.1508273112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26487682/
6. Kiss, Balázs, Gohlke, Jochen, Tonino, Paola, Gregorio, Carol, Granzier, Henk. 2020. Nebulin and Lmod2 are critical for specifying thin-filament length in skeletal muscle. In Science advances, 6, . doi:10.1126/sciadv.abc1992. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33177085/
7. Zhang, Chunjin, Li, Jing, Sai, Yipu, Li, Xiaowei, Sun, Liqiang. 2024. Establishment of heterozygous LMOD2 knockout human embryonic stem cell line (ZZUNEUi022-A-1) using CRISPR/Cas9 system. In Stem cell research, 81, 103586. doi:10.1016/j.scr.2024.103586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39437564/
8. Pappas, Christopher T, Farman, Gerrie P, Mayfield, Rachel M, Konhilas, John P, Gregorio, Carol C. 2018. Cardiac-specific knockout of Lmod2 results in a severe reduction in myofilament force production and rapid cardiac failure. In Journal of molecular and cellular cardiology, 122, 88-97. doi:10.1016/j.yjmcc.2018.08.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30102883/