Setdb1-flox 基因敲除小鼠

SETDB1，也称为SET domain bifurcated histone lysine methyltransferase 1，是一种重要的组蛋白甲基转移酶，主要催化组蛋白H3在赖氨酸9位点的三甲基化（H3K9me3）。H3K9me3是一种典型的异染色质标记，与基因沉默相关。SETDB1在维持基因表达模式、调控细胞身份、抑制肿瘤免疫原性等方面发挥重要作用。

SETDB1与NSD蛋白共同作用，生成H3K9me3和H3K36me3，维持基因表达模式。在分化的组织中，部分双标记区域不稳定，富集活性增强子标记，提供异染色质在维持细胞身份中的作用机制[1]。SETDB1通过抑制广泛区域，主要在开放基因组区域，参与免疫逃逸。SETDB1缺失使潜在的TE衍生调节元件、免疫刺激性基因和TE编码的逆转录病毒抗原去抑制，并触发TE特异性细胞毒性T细胞反应[2]。SETDB1-TRIM28复合物抑制抗肿瘤免疫。抑制SETDB1-TRIM28同时上调PD-L1并激活cGAS-STING先天免疫反应途径，增加CD8+T细胞的浸润[3]。SETDB1在酒精性肝病中下调，其敲除促进脂质积累。SETDB1的过表达可以缓解酒精性饮食喂养小鼠的脂肪变性。SETDB1下调通过抑制H3K9me3介导的染色质沉默促进Plin2 mRNA的表达。SETDB1的下调也通过抑制Plin2招募的伴侣介导的自噬（CMA）维持Plin2蛋白的稳定性[4]。circPTK2/PABPC1/SETDB1轴促进EMT介导的膀胱癌转移和吉西他滨耐药。circPTK2可以结合PABPC1并增强其稳定SETDB1 mRNA的能力，从而特异性地促进SETDB1表达并促进SETDB1介导的上皮-间质转化（EMT）[5]。KDM5B通过招募SETDB1沉默逆转录元件来促进免疫逃逸。KDM5B招募SETDB1以去甲基化独立的方式沉默内源逆转录元件，如MMVL30。这些逆转录元件的去抑制激活细胞质RNA感应和DNA感应途径以及随后的I型干扰素反应，导致肿瘤排斥和免疫记忆的诱导[6]。SETDB1介导的逆转录元件沉默对于维持基因组稳定性至关重要。SETDB1与其他表观遗传因子（如KAP1和HUSH复合物）协同作用，沉默内源和外源逆转录元件，从而防止逆转录元件转座[7]。SETDB1基因敲除导致迁移和转化活性增加，通过复杂的E-钙粘蛋白、β-连环蛋白、STAT3和Akt的调节。SETDB1敲除下调E-钙粘蛋白和β-连环蛋白的表达。SETDB1转录调节E-钙粘蛋白和β-连环蛋白[8]。SETDB1通过结合甲基化的RB蛋白，保护p-RB免受降解。SETDB1的过表达恢复了E-钙粘蛋白、β-连环蛋白、STAT3和Akt的表达，表明这些蛋白质受SETDB1的严格调控。SETDB1和CDK4/6的联合靶向是治疗SETDB1基因扩增或过表达癌症的有效方法[9]。HUSH复合物介导人类细胞中的位置效应变异性。HUSH复合物缺失导致内源基因组位点和整合到异染色质中的逆转录病毒的H3K9me3减少。HUSH复合物被招募到富含H3K9me3的基因组位点上，随后SETDB1的招募对于维持转录沉默是必需的[10]。

综上所述，SETDB1是一种重要的组蛋白甲基转移酶，参与调控基因表达、细胞身份、免疫逃逸和肿瘤发生等生物学过程。SETDB1在多种疾病中发挥重要作用，包括癌症、酒精性肝病和免疫系统疾病。SETDB1的研究有助于深入理解异染色质调控的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。