Hcar2-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Hcar2-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-16973

品系全称

C57BL/6JCya-Hcar2em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-80885-Hcar2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Hcar2-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-16973) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
hydroxycarboxylic acid receptor 2
基因别称
Gpr109a,Gpr109b,HM74,Niacr1,PUMA-G,Pumag,mHM74b
染色体号
Chr 5 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_030701 | Ensembl: ENSMUST00000057145
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~2.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1933383Mice homozygous for targeted mutations that inactivate the gene showed impaired reductions of free fatty acid (FFA) and triglyceride plasma levels in response to nicotinic acid.
Hcar2,也称为羟羧酸受体2(Hydroxycarboxylic Acid Receptor 2)或G蛋白偶联受体109A(GPR109A),是一种位于细胞膜上的G蛋白偶联受体。它主要在脂肪细胞、巨噬细胞和肠道上皮细胞中表达,并参与调节能量代谢、炎症反应和细胞增殖等生物学过程。Hcar2的主要配体是β-羟基丁酸(BHB),一种酮体分子,在肝脏中由脂肪酸分解产生。当BHB与Hcar2结合时,可以激活G蛋白信号通路,进而调节下游信号分子的活性,影响细胞功能和生理过程。

在多种疾病中,Hcar2的表达和功能发生了改变。例如,在结直肠癌中,BHB可以抑制肿瘤生长,而这种抑制作用是通过Hcar2介导的。在一项研究中,研究人员发现BHB可以减少结肠隐窝细胞的增殖,并抑制肠道肿瘤的生长。此外,BHB还可以通过激活Hcar2来诱导转录调节因子Hopx的表达,进而改变基因表达并抑制细胞增殖。在人类结直肠癌患者中,高水平的BHB和活跃的Hopx与肠道上皮细胞增殖的减少相关[1]。

除了结直肠癌,Hcar2还与阿尔茨海默病(AD)的发病机制有关。研究发现,Hcar2在脑中的小胶质细胞中表达,并在AD中受到淀粉样蛋白病理的诱导。在小鼠模型中,Hcar2的基因失活导致小胶质细胞对淀粉样蛋白沉积的反应受损,包括基因表达、增殖、包裹淀粉样斑块和摄取淀粉样β(Aβ)的能力下降,最终导致淀粉样负担加重、神经元丢失和认知障碍。相反,使用FDA批准的烟酸制剂(Niaspan)激活Hcar2可以减少淀粉样斑块负担、神经元变性、神经元丢失,并改善工作记忆障碍。这些数据表明,Hcar2对于小胶质细胞对淀粉样病理的有效和神经保护性反应至关重要[2]。

此外,Hcar2还与2型糖尿病的胰岛素抵抗有关。研究发现,BHB可以改善2型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗,并通过Hcar2介导的途径发挥作用。BHB通过激活Hcar2增加细胞内钙离子(Ca2+)水平,进而刺激腺苷酸环化酶(AC)增加环磷酸腺苷(cAMP)浓度,并激活蛋白激酶A(PKA)。激活的PKA抑制Raf1原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Raf1)的活性,导致细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)活性降低,并最终抑制过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ)Ser273的磷酸化。抑制PPARγ Ser273的磷酸化改变了PPARγ调控基因的表达,并降低了胰岛素抵抗[3]。

除了BHB,Hcar2还可以被其他短链脂肪酸(SCFAs)激活,如丁酸。丁酸是一种由肠道微生物发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸,在肠道健康和免疫调节中发挥重要作用。研究发现,膳食纤维可以通过增加SCFAs的产生来保护糖尿病小鼠免受糖尿病肾病的损害。膳食纤维重塑肠道微生物生态,促进产生SCFAs的细菌的生长,增加粪便和全身SCFAs的浓度。SCFAs通过激活G蛋白偶联受体GPR43和GPR109A,调节肾脏细胞的炎症反应,并保护糖尿病小鼠免受肾病的影响[4]。

除了SCFAs,Hcar2还可以被其他化合物激活,如烟酸。烟酸是一种NAD+的前体,在Sirtuin酶的激活和氧化代谢中发挥重要作用。研究发现,烟酸可以增加NAD+水平,并激活SIRT1和SIRT3,从而增强氧化代谢并保护小鼠免受高脂肪饮食诱导的肥胖[5]。

综上所述,Hcar2是一种重要的G蛋白偶联受体,参与调节能量代谢、炎症反应和细胞增殖等生物学过程。Hcar2在多种疾病中发挥重要作用,包括结直肠癌、阿尔茨海默病和2型糖尿病。Hcar2的研究有助于深入理解其在疾病发生机制中的作用,并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1-4]。

参考文献:
1. Dmitrieva-Posocco, Oxana, Wong, Andrea C, Lundgren, Patrick, Thaiss, Christoph A, Levy, Maayan. 2022. β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer. In Nature, 605, 160-165. doi:10.1038/s41586-022-04649-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35477756/
2. Moutinho, Miguel, Puntambekar, Shweta S, Tsai, Andy P, Lamb, Bruce T, Landreth, Gary E. 2022. The niacin receptor HCAR2 modulates microglial response and limits disease progression in a mouse model of Alzheimer's disease. In Science translational medicine, 14, eabl7634. doi:10.1126/scitranslmed.abl7634. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35320002/
3. Zhang, Yudian, Li, Zihua, Liu, Xinyi, Wu, Fuqing, Chen, Guo-Qiang. 2023. 3-Hydroxybutyrate ameliorates insulin resistance by inhibiting PPARγ Ser273 phosphorylation in type 2 diabetic mice. In Signal transduction and targeted therapy, 8, 190. doi:10.1038/s41392-023-01415-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37230992/
4. Li, Yan Jun, Chen, Xiaochen, Kwan, Tony K, Chadban, Steven J, Wu, Huiling. 2020. Dietary Fiber Protects against Diabetic Nephropathy through Short-Chain Fatty Acid-Mediated Activation of G Protein-Coupled Receptors GPR43 and GPR109A. In Journal of the American Society of Nephrology : JASN, 31, 1267-1281. doi:10.1681/ASN.2019101029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32358041/
5. Cantó, Carles, Houtkooper, Riekelt H, Pirinen, Eija, Sauve, Anthony A, Auwerx, Johan. . The NAD(+) precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity. In Cell metabolism, 15, 838-47. doi:10.1016/j.cmet.2012.04.022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22682224/