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Tusc3-flox 基因敲除小鼠

Tusc3-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Tusc3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-16932

品系全称

C57BL/6NCya-Tusc3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

CKOCMP-80286-Tusc3-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Tusc3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-16932) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
tumor suppressor candidate 3
基因别称
N33
染色体号
Chr 8 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_030254 | Ensembl: ENSMUST00000239508
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~0.6 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
更多信息
TUSC3，也称为肿瘤抑制候选基因3，是一种位于8p22染色体区域的基因。该基因编码一个34kD的蛋白质，是寡糖基转移酶的一个亚基，负责新生蛋白质的N-糖基化。TUSC3基因与常染色体隐性智力障碍相关已有数年，近年来才被确定为潜在的肿瘤抑制基因。TUSC3在镁离子运输和稳态中起重要作用，这对于学习和记忆、胚胎发育和睾丸成熟至关重要。TUSC3功能障碍或缺失通过抑制糖基化效率和诱导内质网应激和恶性细胞转化来发挥其致癌作用[1]。

TUSC3作为肿瘤抑制基因的功能已经在多种癌症中得到证实，包括卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。TUSC3作为寡糖基转移酶复合物的一部分，定位于内质网，在蛋白质N-糖基化的最后步骤中起作用，而其丢失则引发未折叠蛋白反应。TUSC3在不同癌症中的确切作用仍不清楚，但其在癌症发生发展中的重要作用已经被广泛认可[2]。

TUSC3基因的表观遗传激活可能成为X连锁MAGT1缺陷症（XMEN）疾病的一种潜在治疗方法。XMEN是一种罕见的联合免疫缺陷，由MAGT1基因的失功能突变引起，导致镁离子运输和N-连接糖基化缺陷。MAGT1和TUSC3在序列和功能上具有高度相似性。研究发现，在XMEN患者中，TUSC3的表达在免疫系统和肝脏中无法检测到。通过CRISPR/Cas9介导的MAGT1敲除（KO）和患者来源的淋巴细胞以及MAGT1 KO肝细胞中的研究，发现两种表观遗传药物，即地西他滨和帕诺布诺司他，可以显著上调TUSC3的表达并恢复免疫和肝脏异常[3]。

在中国秦巴山区的核家庭中，TUSC3基因的多态性与非综合征性智力障碍（MR）相关。TUSC3与蛋白质磷酸酶1和镁离子运输系统相互作用，在学习记忆中起重要作用。研究发现，TUSC3基因的三个单核苷酸多态性（SNP）位点与MR相关。这些结果表明，TUSC3基因的遗传多态性与MR相关，第六外显子可能增加MR的风险[4]。

TUSC3在结直肠癌中发挥致癌作用，并诱导对5-氟尿嘧啶和顺铂的耐药性。研究发现，TUSC3在结直肠癌中的表达与肿瘤分期呈正相关，与患者的总生存期和疾病无进展生存期呈负相关。TUSC3通过Hedgehog信号通路促进CD133和ABCC1的表达，从而促进细胞干性和耐药性。Hedgehog信号通路的激动剂或抑制剂可以逆转TUSC3对细胞干性和耐药性的影响[5]。

TUSC3基因的缺陷与常染色体隐性智力障碍相关。研究发现，在一个大的近亲结婚家庭中，所有患者都存在TUSC3基因的同源缺失。TUSC3编码内质网结合的寡糖基转移酶复合物的亚基，催化蛋白质N-糖基化过程的关键步骤。TUSC3的失活导致非综合征性MR，与其他糖基化基因缺陷不同[6]。

TUSC3的下调通过LIPC/AKT轴促进上皮间质转化（EMT）和肝细胞癌（HCC）的进展。研究发现，TUSC3在HCC组织中表达下调，与肿瘤大小、分化程度和BCLC分期相关。TUSC3的下调促进HCC细胞的增殖和迁移，而TUSC3过表达则产生相反的效果。TUSC3通过LIPC/AKT轴抑制EMT进展。TUSC3的下调通过激活AKT信号通路促进EMT进展，导致HCC细胞向恶性表型转变[7]。

表观遗传激活的TUSC3可以使胶质母细胞瘤（GBM）对替莫唑胺（TMZ）敏感，而不依赖于MGMT启动子甲基化状态。研究发现，TUSC3的表达与GBM患者的生存期呈正相关。TUSC3的重新激活与MGMT启动子甲基化状态无关的GBM干细胞（GSCs）对TMZ的敏感性增强相关。此外，地西他滨可以重新激活MGMT启动子甲基化状态为MGMT-M的GSCs中的TUSC3表达，而5-Aza和MGMT抑制剂Lomeguatrib的组合对于MGMT启动子甲基化状态为MGMT-UM的GSCs中的TUSC3重新激活是必要的。这些发现为探索TUSC3介导的表观遗传重编程策略提供了框架和理论基础，这些策略可以增强TMZ的敏感性，并提高GBM的治疗效果[8]。

TUSC3启动子甲基化水平在周围血细胞中可以作为结直肠癌（CRC）的诊断标志物。研究发现，TUSC3启动子甲基化水平在CRC患者中显著高于非CRC患者。TUSC3启动子甲基化水平的检测具有较高的灵敏度和特异性，可以区分CRC患者和健康个体。这些结果表明，TUSC3启动子甲基化可以作为CRC早期和微创诊断的潜在标志物[9]。

TUSC3的表达下调与胰腺癌的增殖、侵袭和转移相关。研究发现，TUSC3在胰腺癌细胞系和临床样本中的表达均下调，与肿瘤TNM分期和患者预后相关。TUSC3表达下调与NF-κB活性呈负相关。TUSC3敲除的胰腺癌细胞系表现出更强的增殖、迁移和侵袭能力。在正位移植小鼠模型中，TUSC3敲除细胞表现出更 aggressive的表型，包括更多的肝转移。这些结果表明，TUSC3表达下调是胰腺癌患者预后不良的因素，并促进胰腺癌细胞的增殖、侵袭和转移[10]。

综上所述，TUSC3是一种重要的肿瘤抑制基因，参与调控蛋白质的N-糖基化、镁离子运输和稳态，以及在学习和记忆、胚胎发育和睾丸成熟中的重要作用。TUSC3在多种癌症中发挥重要作用，包括结直肠癌、肝细胞癌和胰腺癌。TUSC3的表观遗传激活可能成为一些疾病的潜在治疗方法，例如XMEN疾病。TUSC3的研究有助于深入理解肿瘤抑制基因的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Yu, Xinshuang, Zhai, Chunjuan, Fan, Yujun, Wang, Jia, Du, Juan. 2017. TUSC3: a novel tumour suppressor gene and its functional implications. In Journal of cellular and molecular medicine, 21, 1711-1718. doi:10.1111/jcmm.13128. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28272772/
2. Vašíčková, Kateřina, Horak, Peter, Vaňhara, Petr. 2017. TUSC3: functional duality of a cancer gene. In Cellular and molecular life sciences : CMLS, 75, 849-857. doi:10.1007/s00018-017-2660-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28929175/
3. Ding, Haodong, Li, Yuwei, Fang, Maoxin, Hou, Jia, Luo, Min. 2023. Epigenetic activation of the TUSC3 gene as a potential therapy for XMEN disease. In The Journal of allergy and clinical immunology, 151, 1622-1633.e10. doi:10.1016/j.jaci.2023.04.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37086924/
4. Zhang, M J, Xing, L X, Cui, M, Li, J L, Gao, X C. 2015. Association of TUSC3 gene polymorphisms with non-syndromic mental retardation based on nuclear families in the Qinba mountain area of China. In Genetics and molecular research : GMR, 14, 5022-30. doi:10.4238/2015.May.12.5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25966277/
5. Ren, Yansong, Deng, Ruxia, Cai, Rui, Ding, Yanqing, Lin, Jie. . TUSC3 induces drug resistance and cellular stemness via Hedgehog signaling pathway in colorectal cancer. In Carcinogenesis, 41, 1755-1766. doi:10.1093/carcin/bgaa038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32338281/
6. Garshasbi, Masoud, Hadavi, Valeh, Habibi, Haleh, Ropers, Hans Hilger, Kuss, Andreas Walter. 2008. A defect in the TUSC3 gene is associated with autosomal recessive mental retardation. In American journal of human genetics, 82, 1158-64. doi:10.1016/j.ajhg.2008.03.018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18452889/
7. Deng, Ruxia, Lu, Xiansheng, Hong, Chang, Chen, Qiaoyu, Lin, Jie. 2022. Downregulation of TUSC3 promotes EMT and hepatocellular carcinoma progression through LIPC/AKT axis. In Journal of translational medicine, 20, 485. doi:10.1186/s12967-022-03690-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36274132/
8. Wu, Qiong, Berglund, Anders E, Macaulay, Robert J, Etame, Arnold B. 2023. Epigenetic Activation of TUSC3 Sensitizes Glioblastoma to Temozolomide Independent of MGMT Promoter Methylation Status. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms242015179. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37894860/
9. Siri, Goli, Mosallaei, Meysam, Ehtesham, Naeim, Nasrollahzadeh Sabet, Mehrdad, Behroozi, Javad. 2023. TUSC3 Methylation in Peripheral Blood Cells as a Biomarker for Diagnosis of Colorectal Cancer. In Advanced biomedical research, 12, 174. doi:10.4103/abr.abr_396_22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37564442/
10. Fan, Xiaoqiang, Zhang, Xiu, Shen, Jie, Wang, Yunfei, Peng, Long. 2016. Decreased TUSC3 Promotes Pancreatic Cancer Proliferation, Invasion and Metastasis. In PloS one, 11, e0149028. doi:10.1371/journal.pone.0149028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26871953/

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