Uvrag-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Uvrag-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-16831

品系全称

C57BL/6JCya-Uvragem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-78610-Uvrag-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Uvrag-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-16831) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
UV radiation resistance associated gene
基因别称
9530039D02Rik,Uvrag1,Uvragl
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_178635 | Ensembl: ENSMUST00000037968
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 7
敲除长度
~1.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1925860Mice homozygous for a transposon induced knock-out allele are viable and fertile but exhibit impaired autophagic flux, autophagosome accumulation in the heart, and age-related cardiomyopathy associated with compromised cardiac function and heart inflammation.
UVRAG,即UV辐射抗性相关基因,是一种与自噬过程密切相关的基因。自噬是一种细胞内降解和回收过程,通过溶酶体介导,有助于维持细胞内稳态和细胞器质量控制。UVRAG在自噬中的作用主要体现在它作为III类磷脂酰肌醇3激酶(PI3KC3)复合体II的组成部分,参与自噬体的形成和成熟过程。

自噬在多种生理和病理过程中发挥重要作用,包括细胞生长、发育、代谢和疾病发生。在肝脏损伤中,自噬和细胞凋亡之间存在复杂的相互作用。基础水平的自噬确保了老化和损伤的细胞器的生理性更新。自噬还是一种适应性反应,在应激条件下发挥作用。自噬可以通过不同的交叉对话信号控制细胞命运。肝脏自噬和细胞凋亡之间的复杂相互作用决定了肝脏细胞凋亡的程度和肝脏疾病的进展[1]。

在阿尔茨海默病(AD)中,神经元死亡是一个主要的特征。坏死作为一种程序性坏死过程,在AD中被激活。然而,在AD中启动坏死的信号和因素尚不清楚。研究发现,TNF-α依赖性神经元坏死在AD中受到RIPK1-p62复合物与自噬UVRAG的协调调节。TNF-α刺激下,p62积累招募RIPK1并诱导其自身寡聚化,激活下游RIPK1/RIPK3/MLKL级联反应,导致神经元坏死。TNF-α促进的坏死过程中,自噬通量受损导致p62的异常积累,这是由于UVRAG下调介导的。值得注意的是,UVRAG过表达可以抑制AD细胞和小鼠模型中的神经元坏死。这表明,在AD中,神经元坏死受到TNF-α信号、RIPK1/3活性和自噬机制的精细调控。调整坏死和自噬的策略可能为AD的治疗带来新的希望[2]。

自噬在维持肠道上皮屏障中也发挥着重要作用。自噬及其调节机制涉及肠道稳态和修复,通过紧密连接调节和保护细胞免受死亡来支持肠道屏障功能。自噬不仅影响分泌细胞,还影响肠道干细胞,其中自噬影响其代谢、增殖和再生能力。自噬相关基因的遗传突变与肠道疾病的发生有关[3]。

在神经退行性疾病中,自噬和细胞凋亡的失调起着关键作用。自噬和细胞凋亡是维持细胞稳态的基本生理过程。自噬途径包括一系列事件,包括双层膜形成、延长、囊泡成熟和最终将目标物质输送到溶酶体。细胞凋亡是一种细胞死亡方式,其特征是细胞变圆、膜起泡、细胞骨架崩解、细胞质浓缩和碎片化、核固缩、染色质浓缩/碎片化和形成被膜包被的凋亡小体,这些小体被巨噬细胞或邻近细胞迅速吞噬。神经退行性疾病在西方社会中越来越普遍,随着越来越多的人活到老年,这些问题不仅成为健康问题,还带来沉重的经济负担。自噬失调在许多神经退行性疾病的发病机制和/或进展中起着重要作用[4]。

自噬相关蛋白激酶在自噬调节中发挥着重要作用。自噬是一种蛋白质聚集体和损伤细胞器的清除过程,由溶酶体介导,在宏观分子的质量控制中发挥着重要作用。由于蛋白质激酶是自噬过程的重要组成部分,因此了解激酶在自噬调节中的作用至关重要。目前,通过小分子调节剂靶向特定激酶来干预自噬过程已成为一种合理和普遍的策略,用于治疗多种人类疾病,尤其是癌症。本研究描述了自噬相关激酶靶点在自噬调节中的作用以及激酶介导的磷酸化机制。还总结了这些靶点的小分子激酶抑制剂/激活剂,强调了这些新型治疗剂的机会[5]。

自噬在巨噬细胞泡沫细胞中也发挥着重要作用。巨噬细胞自噬是一种高度抗动脉粥样硬化的过程,促进细胞质脂滴(LDs)的降解,以维持细胞脂质稳态。选择性自噬依赖于标签,如泛素和一组选择性自噬受体(SARs),以标记特定货物进行降解。最初在酵母细胞中描述的“脂噬”是指通过自噬降解LDs。然而,LDs是如何被靶向自噬的尚不清楚。研究发现,UVRAG等脂噬因子与LDs相关,参与调节脂噬和胆固醇外排。这些发现为治疗动脉粥样硬化提供了新的策略[6]。

UVRAG在ER-phagy中也发挥着重要作用。ER-phagy是一种选择性自噬过程,通过溶酶体降解靶向内质网(ER)的特定区域。在饥饿诱导的细胞应激过程中,货物受体集中在特定的ER-phagy位点(ERPHS)上,以招募核心自噬蛋白并启动ER-phagy。然而,ERPHS形成的分子机制尚不清楚。研究发现,自噬调节剂UVRAG在协调ERPHS的组装中起着关键作用。在饥饿条件下,UVRAG定位于ERPHS并与特定的ER-phagy货物受体相互作用,如FAM134B、ATL3和RTN3L。UVRAG调节货物受体的寡聚化和促进Atg8家族蛋白的招募。因此,UVRAG促进ERPHS的有效组装和ER片层和管状结构的周转。UVRAG介导的ER-phagy有助于清除致病性前胰岛素聚集物。值得注意的是,UVRAG参与ER-phagy启动与其作为III类磷脂酰肌醇3激酶复合体II亚基的经典功能无关[7]。

UVRAG在乳腺癌中也发挥着重要作用。乳腺癌是一组高度异质的人类癌症,具有不同的遗传、生物学和临床病理学特征。三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最具侵袭性和转移性的类型,与患者生存率差相关。然而,UVRAG在TNBC中的作用尚不清楚。研究发现,UVRAG在所有TNBC细胞中高度上调,其敲低导致细胞增殖、集落形成和细胞周期进展的抑制,这与TNBC细胞中细胞周期相关蛋白表达降低相关。UVRAG的抑制还抑制了TNBC细胞的细胞运动、迁移和侵袭,这是通过抑制整合素β1和β3以及Src活性实现的。这些发现表明,UVRAG表达有助于TNBC细胞的增殖、细胞周期进展、细胞运动/迁移和侵袭。因此,靶向UVRAG可能是乳腺癌,尤其是TNBC的潜在治疗策略[8]。

UVRAG在结直肠癌中也发挥着重要作用。结直肠癌相关UVRAG移码(FS),虽然不导致无义突变,但在具有微卫星不稳定性(MSI)的结直肠癌(CRC)中表达为截短的UVRAG(FS)。UVRAG(FS)以显性阴性方式消除了UVRAG的正常功能,包括自噬。此外,UVRAG(FS)的表达可以通过Rac1活化和上皮-间质转化促进CRC的转移性扩散,独立于自噬。有趣的是,UVRAG(FS)的表达使细胞对标准化疗方案更敏感,这是由于DNA修复缺陷。这些结果确定了UVRAG作为新的MSI靶基因,并为UVRAG参与CRC发生和发展以及治疗反应提供了机制[9]。

综上所述,UVRAG是一种重要的自噬调节基因,参与自噬体的形成和成熟过程。UVRAG在多种生理和病理过程中发挥重要作用,包括肝脏损伤、阿尔茨海默病、肠道屏障维持、神经退行性疾病、脂质代谢和癌症。UVRAG的研究有助于深入理解自噬的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Wang, Kewei. . Autophagy and apoptosis in liver injury. In Cell cycle (Georgetown, Tex.), 14, 1631-42. doi:10.1080/15384101.2015.1038685. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25927598/
2. Xu, Chong, Wu, Jialin, Wu, Yiqun, Chen, Xijing, Sima, Jian. 2021. TNF-α-dependent neuronal necroptosis regulated in Alzheimer's disease by coordination of RIPK1-p62 complex with autophagic UVRAG. In Theranostics, 11, 9452-9469. doi:10.7150/thno.62376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34646380/
3. Foerster, Elisabeth G, Mukherjee, Tapas, Cabral-Fernandes, Liliane, Girardin, Stephen E, Philpott, Dana J. 2021. How autophagy controls the intestinal epithelial barrier. In Autophagy, 18, 86-103. doi:10.1080/15548627.2021.1909406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33906557/
4. Ghavami, Saeid, Shojaei, Shahla, Yeganeh, Behzad, Owji, Ali A, Łos, Marek J. 2013. Autophagy and apoptosis dysfunction in neurodegenerative disorders. In Progress in neurobiology, 112, 24-49. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.10.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24211851/
5. Xiang, Honggang, Zhang, Jifa, Lin, Congcong, Liu, Bo, Ouyang, Liang. 2019. Targeting autophagy-related protein kinases for potential therapeutic purpose. In Acta pharmaceutica Sinica. B, 10, 569-581. doi:10.1016/j.apsb.2019.10.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32322463/
6. Robichaud, Sabrina, Fairman, Garrett, Vijithakumar, Viyashini, Baetz, Kristin, Ouimet, Mireille. 2021. Identification of novel lipid droplet factors that regulate lipophagy and cholesterol efflux in macrophage foam cells. In Autophagy, 17, 3671-3689. doi:10.1080/15548627.2021.1886839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33590792/
7. Qian, Xuehong, He, Lingang, Yang, Jiejie, Zhang, Ying, Cui, Yixian. 2023. UVRAG cooperates with cargo receptors to assemble the ER-phagy site. In The EMBO journal, 42, e113625. doi:10.15252/embj.2023113625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37902287/
8. Salminen, Antero, Kaarniranta, Kai, Kauppinen, Anu, Soininen, Hilkka, Hiltunen, Mikko. 2013. Impaired autophagy and APP processing in Alzheimer's disease: The potential role of Beclin 1 interactome. In Progress in neurobiology, 106-107, 33-54. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.06.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23827971/
9. Sencan, Sevide, Tanriover, Mine, Ulasli, Mustafa, Karakas, Didem, Ozpolat, Bulent. 2021. UV radiation resistance-associated gene (UVRAG) promotes cell proliferation, migration, invasion by regulating cyclin-dependent kinases (CDK) and integrin-β/Src signaling in breast cancer cells. In Molecular and cellular biochemistry, 476, 2075-2084. doi:10.1007/s11010-021-04063-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33515382/