Celf6,也称为CUG-BP Elav-like家族成员6,是一种RNA结合蛋白。RNA结合蛋白是一类能够与RNA分子结合的蛋白质,它们在RNA的代谢过程中发挥着重要的调控作用,包括RNA的转运、定位、稳定性和翻译等。Celf6属于CELF家族,该家族的蛋白质成员在细胞分化和发育过程中起着重要作用,同时也与某些人类疾病的发生和发展有关。Celf6的表达具有组织特异性,在肾脏、大脑和睾丸中高水平表达,在其他组织中表达水平较低。在脑组织中,Celf6的表达广泛且从胎儿到成人都保持稳定[8]。
Celf6通过结合RNA上的特定序列,如3'非翻译区(3'UTR)中的UGU富集序列,影响RNA的稳定性和翻译效率。研究表明,Celf6可以与3'UTR中的UGU富集序列结合,导致RNA的降解增加,从而降低其靶基因的表达水平。这种作用机制在多个组织和细胞类型中得到了证实,包括神经组织、癌细胞等[1,3,5,7]。此外,Celf6还可以通过调控RNA的剪接过程,影响基因的表达模式。例如,Celf6可以激活心脏肌钙蛋白T基因的外显子包含,促进心脏肌肉的形成[8]。
Celf6在多种生物学过程中发挥着重要作用。在神经系统中,Celf6的表达与某些神经发育障碍有关,如自闭症。研究发现,Celf6的突变可以导致小鼠出现自闭症相关行为,如对新环境的适应能力下降、重复行为增加等[4,7]。此外,Celf6还与神经递质系统的功能有关,例如,Celf6的缺失会导致小鼠对奖赏刺激的反应减弱,影响条件性学习行为[7]。
在肿瘤发生和发展过程中,Celf6也发挥着重要作用。研究发现,Celf6的表达水平与某些肿瘤的发生和发展密切相关。例如,在肺腺癌中,Celf6的表达水平升高,而其过表达可以抑制肿瘤细胞的增殖和迁移,表明Celf6可能是一种肿瘤抑制因子[5]。此外,Celf6还可以通过调控RNA的剪接过程,影响肿瘤相关基因的表达模式。例如,Celf6可以抑制CD44基因的剪接,从而抑制肿瘤的转移[6]。
除了在神经系统和肿瘤发生中的作用,Celf6还与细胞周期调控有关。研究发现,Celf6的表达水平受到细胞周期的调控,并且Celf6可以通过结合p21基因的3'UTR,增加其mRNA的稳定性,从而抑制细胞周期进程和细胞增殖[3]。此外,Celf6还可以通过与FBP1基因的3'UTR结合,稳定其mRNA,从而抑制三阴性乳腺癌的进展[2]。
综上所述,Celf6作为一种RNA结合蛋白,在神经发育、肿瘤发生和细胞周期调控等方面发挥着重要作用。Celf6通过结合RNA上的特定序列,影响RNA的稳定性和翻译效率,进而影响基因的表达模式。Celf6的表达与某些神经发育障碍和肿瘤的发生和发展密切相关。此外,Celf6还可以通过调控RNA的剪接过程,影响肿瘤相关基因的表达模式。Celf6的研究有助于深入理解RNA结合蛋白在生物学过程中的作用机制,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Rieger, Michael A, King, Dana M, Crosby, Haley, Cohen, Barak A, Dougherty, Joseph D. . CLIP and Massively Parallel Functional Analysis of CELF6 Reveal a Role in Destabilizing Synaptic Gene mRNAs through Interaction with 3' UTR Elements. In Cell reports, 33, 108531. doi:10.1016/j.celrep.2020.108531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33357440/
2. Yang, Xiaowei, Zhao, Lu, Pei, Jing, Zhang, Jingjie, Wang, Benzhong. 2020. CELF6 modulates triple-negative breast cancer progression by regulating the stability of FBP1 mRNA. In Breast cancer research and treatment, 183, 71-82. doi:10.1007/s10549-020-05753-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32601971/
3. Liu, Gang, Zhang, Qianwen, Xia, Li, Zhang, Yaou, Xu, Naihan. 2019. RNA-binding protein CELF6 is cell cycle regulated and controls cancer cell proliferation by stabilizing p21. In Cell death & disease, 10, 688. doi:10.1038/s41419-019-1927-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31534127/
4. Dougherty, Joseph D, Maloney, Susan E, Wozniak, David F, Geschwind, Daniel H, Heintz, Nathaniel. . The disruption of Celf6, a gene identified by translational profiling of serotonergic neurons, results in autism-related behaviors. In The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 33, 2732-53. doi:10.1523/JNEUROSCI.4762-12.2013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23407934/
5. Ma, HuSai, Liu, GuoWei, Yu, Bin, Wang, Fei, Chen, Dong. 2022. RNA-binding protein CELF6 modulates transcription and splicing levels of genes associated with tumorigenesis in lung cancer A549 cells. In PeerJ, 10, e13800. doi:10.7717/peerj.13800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35910766/
6. Liu, Bowen, Song, Angxi, Gui, Pengkun, Pei, Dongsheng, Song, Jun. 2023. Long noncoding RNA LINC01594 inhibits the CELF6-mediated splicing of oncogenic CD44 variants to promote colorectal cancer metastasis. In Cell death & disease, 14, 427. doi:10.1038/s41419-023-05924-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37452042/
7. Maloney, Susan E, Rieger, Michael A, Al-Hasani, Ream, Wozniak, David F, Dougherty, Joseph D. 2019. Loss of CELF6 RNA binding protein impairs cocaine conditioned place preference and contextual fear conditioning. In Genes, brain, and behavior, 18, e12593. doi:10.1111/gbb.12593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31215739/
8. Ladd, Andrea N, Nguyen, Nicole H, Malhotra, Kavin, Cooper, Thomas A. 2004. CELF6, a member of the CELF family of RNA-binding proteins, regulates muscle-specific splicing enhancer-dependent alternative splicing. In The Journal of biological chemistry, 279, 17756-64. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14761971/