Dhcr24基因编码24-脱氢胆固醇还原酶,这是一种参与胆固醇生物合成的关键酶。胆固醇是生物体内许多重要分子如类固醇激素、维生素D和胆酸的前体。在类固醇生成细胞中,胆固醇可以通过血液循环获取,也可以从乙酸盐从头合成。Dhcr24基因在人类和老鼠的肾上腺中高度表达,尤其在肾上腺皮质的束状带区域。Dhcr24基因的表达在多种生物过程中发挥着重要作用,包括类固醇生成、细胞凋亡、神经退行性疾病和癌症。
在类固醇生成方面,胆固醇是合成类固醇激素的必需底物。Dhcr24基因在小鼠肾上腺皮质中的表达模式与X区标记基因20αHSD相似,表明大多数类固醇生成细胞不进行局部胆固醇合成[1]。然而,Dhcr24阳性的细胞在产后的雌性小鼠中仍然存在,这表明Dhcr24在维持肾上腺皮质功能中可能具有重要作用。
在细胞凋亡方面,Dhcr24基因在黑色素瘤转移中高表达,并且与对氧化应激诱导的细胞凋亡的抗性相关[2]。DHCR24基因的过表达可以保护黑色素瘤细胞免受过氧化氢诱导的细胞毒性,这表明DHCR24可能作为一种抗凋亡因子发挥作用。
在神经退行性疾病方面,Dhcr24基因在阿尔茨海默病(AD)患者的脑中表达下降[3]。Dhcr24基因的敲低导致胆固醇合成抑制,细胞膜和细胞内胆固醇水平下降,这表明Dhcr24在维持胆固醇稳态方面起着关键作用。胆固醇缺乏被认为与AD的病理过程有关,包括β-淀粉样蛋白生成、tau蛋白过度磷酸化和细胞凋亡。
在癌症方面,Dhcr24基因在膀胱癌淋巴结转移中过表达,并且与患者的不良预后相关[5]。DHCR24基因通过促进淋巴管生成和淋巴结转移来促进膀胱癌的淋巴转移。DHCR24基因的沉默可以显著抑制膀胱癌的淋巴管生成和淋巴转移。
在发育方面,Dhcr24基因敲除小鼠表现出致命的皮肤病,包括皮肤分化成熟缺陷[4]。Dhcr24基因在表皮中表达丰富,其敲除导致胆固醇检测不到,而角鲨烯醇含量丰富。皮肤组织学显示,Dhcr24基因敲除小鼠的表皮增厚,角化珠较少且较小。异常表达的角蛋白如角蛋白6和14表明,整个表皮中存在未分化的角化过度。这些发现表明Dhcr24在皮肤发育及其正常功能中起着至关重要的作用。
此外,Dhcr24基因在生殖细胞分化中也发挥重要作用。例如,在东方河虾(Macrobrachium nipponense)中,Mn-DHCR24基因在睾丸中高表达,对精子成熟和生殖细胞分化至关重要[6]。
综上所述,Dhcr24基因在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括类固醇生成、细胞凋亡、神经退行性疾病和癌症。Dhcr24基因的表达和功能调节对维持细胞稳态和生物学过程至关重要。此外,Dhcr24基因的异常表达与多种疾病的发生和发展相关,包括神经退行性疾病和癌症。因此,Dhcr24基因可能成为治疗这些疾病的新靶点。
参考文献:
1. Zheng, Huifei Sophia, Kang, Yuan, Lyu, Qiongxia, Laprocina, Karly, Huang, Chen-Che Jeff. 2023. DHCR24, a Key Enzyme of Cholesterol Synthesis, Serves as a Marker Gene of the Mouse Adrenal Gland Inner Cortex. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms24020933. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36674444/
2. Di Stasi, Delia, Vallacchi, Viviana, Campi, Valentina, Pierotti, Marco A, Rodolfo, Monica. . DHCR24 gene expression is upregulated in melanoma metastases and associated to resistance to oxidative stress-induced apoptosis. In International journal of cancer, 115, 224-30. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15688385/
3. Bai, Xiaojing, Mai, Meiting, Yao, Kai, Yuan, Xiangshan, Zu, Hengbing. 2022. The role of DHCR24 in the pathogenesis of AD: re-cognition of the relationship between cholesterol and AD pathogenesis. In Acta neuropathologica communications, 10, 35. doi:10.1186/s40478-022-01338-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35296367/
4. Mirza, Rusella, Hayasaka, Shizu, Takagishi, Yoshiko, Murata, Yoshiharu, Seo, Hisao. . DHCR24 gene knockout mice demonstrate lethal dermopathy with differentiation and maturation defects in the epidermis. In The Journal of investigative dermatology, 126, 638-47. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16410790/
5. Zhao, Yue, Chen, Jiancheng, Zheng, Hanhao, Lin, Tianxin, Chen, Changhao. . SUMOylation-Driven mRNA Circularization Enhances Translation and Promotes Lymphatic Metastasis of Bladder Cancer. In Cancer research, 84, 434-448. doi:10.1158/0008-5472.CAN-23-2278. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37991737/
6. Cai, Pengfei, Zhang, Wenyi, Jiang, Sufei, Jin, Shubo, Fu, Hongtuo. 2024. A study on the functional role of the DHCR24 gene in gonadal differentiation and development of Macrobrachium nipponense. In Scientific reports, 14, 29443. doi:10.1038/s41598-024-80651-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39604403/