NFATC4,即核因子活化T细胞,细胞质4(Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 4),是一种在免疫系统中发挥重要作用的转录因子。NFATC4蛋白的表达主要在免疫系统的细胞中,它在细胞内的活性受到钙/钙调素依赖性磷酸酶calcineurin的严密调控。当细胞受到激活时,calcineurin去磷酸化NFATC4蛋白,使其从细胞质转移到细胞核,进而调控基因表达,特别是与免疫反应相关的细胞因子基因的表达。NFATC4的DNA结合结构域与Rel家族蛋白相似,并且NFATC4可以与转录因子AP-1家族(Fos/Jun)合作,共同结合到某些基因的调控区域,从而调控这些基因的表达。
NFATC4的功能和表达不仅限于免疫系统,它在多种生理和病理过程中也发挥着作用。例如,NFATC4在皮肤角质形成细胞的发育中起着重要作用,并且与一些类型的癌症有关。在皮肤鳞状细胞癌(CSCC)中,NFATC4的表达显著低于对照组,而过表达NFATC4可以抑制CSCC细胞的增殖和侵袭,并促进细胞凋亡。动物模型实验也显示,过表达NFATC4的鼠模型中肿瘤形成减少,这表明NFATC4可能在CSCC中起着肿瘤抑制因子的作用[1]。
在急性淋巴细胞白血病(ALL)中,NFATC4的表达与预后有关。在DUX4-和KMT2A重组的ALL亚型中,NFATC4的表达与CEBPA/FLT3的表达呈分离状态,这提示NFATC4可能具有潜在的临床意义[2]。
在双叶主动脉瓣(BAV)的患者中,NFATC1基因的表达显著高于NFATC4。NFATC1的表达与主动脉瓣峰值压力梯度(AoPPG)呈显著相关。在BAV患者中,NFATC1基因的高表达与心肌后壁厚度(PWTd)和AoPPG的升高有关[3]。
NFATC4在心肌细胞中也有表达,并且在心脏发育和病理过程中发挥作用。在成年人心室心肌细胞中建立的细胞系中,NFATC4与GATA4、MYCD等其他转录因子共同表达,表明这些细胞具有心脏转录程序[4]。
在视网膜神经节细胞(RGCs)中,NFATC4在损伤后特异性但短暂地上调,并且NFATC4的敲除可以增加RGC的存活,改善视网膜功能,并延缓轴突变性。这表明NFATC4可能在视神经损伤后的RGC存活和再生中发挥重要作用[5]。
在急性髓系白血病(AML)中,NFATC4的表达与预后不良相关。NFATC4通过招募调节性T细胞(Tregs)影响AML的免疫反应,这提示NFATC4可能是AML治疗的新靶点[6]。
在心脏肥大中,lincRNA-p21通过刺激NFAT/MEF2信号通路发挥作用。lincRNA-p21与支架蛋白KAP1结合,并通过与NFATC4的物理相互作用促进NFAT/MEF2信号的过度激活。抑制lincRNA-p21可以抑制心脏肥大和不良重塑,这表明lincRNA-p21可能是一种新的心脏肥大治疗靶点[7]。
在胰腺癌的起始阶段,NFATC4通过直接转录诱导Sox9的表达,驱动胰腺组织中的腺泡细胞向导管状表型的转化,从而促进胰腺癌的发生。这提示NFATC4可能是一种新的胰腺癌预防或治疗靶点[8]。
综上所述,NFATC4是一种重要的转录因子,它在免疫系统的功能、皮肤鳞状细胞癌的发生、心脏肥大、视网膜神经节细胞的存活和再生、急性髓系白血病和胰腺癌的起始中发挥着重要作用。NFATC4的研究有助于我们深入理解其生物学功能和在疾病发生中的作用,为这些疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Li, Fengjuan, Chen, Hongquan, Lu, Xiaoou. . The Role of NFATC4 Gene in Human Cutaneous Squamous Cell Carcinoma. In Indian journal of dermatology, 68, 156-160. doi:10.4103/ijd.ijd_837_22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37275813/
2. Brady, Samuel W, Roberts, Kathryn G, Gu, Zhaohui, Zhang, Jinghui, Mullighan, Charles G. 2022. The genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia. In Nature genetics, 54, 1376-1389. doi:10.1038/s41588-022-01159-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36050548/
3. Kamenshchyk, Andrii, Gonchar, Margaryta, Oksenych, Valentyn, Kamyshnyi, Aleksandr. 2023. Association of Myocardial Changes and Gene Expression of the NFATC1 and NFATC4-Calcineurin Signaling Pathway in Children with Bicuspid Aortic Valve. In Children (Basel, Switzerland), 10, . doi:10.3390/children10091434. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37761395/
4. Rao, A, Luo, C, Hogan, P G. . Transcription factors of the NFAT family: regulation and function. In Annual review of immunology, 15, 707-47. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9143705/
5. Mackiewicz, Joanna, Tomczak, Julia, Lisek, Malwina, Guo, Feng, Boczek, Tomasz. 2024. NFATc4 Knockout Promotes Neuroprotection and Retinal Ganglion Cell Regeneration After Optic Nerve Injury. In Molecular neurobiology, 61, 9383-9401. doi:10.1007/s12035-024-04129-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38639863/
6. Zhao, Chong, Yang, Shaoxin, Lu, Wei, Zhang, Yanjie, Shi, Jun. 2020. Increased NFATC4 Correlates With Poor Prognosis of AML Through Recruiting Regulatory T Cells. In Frontiers in genetics, 11, 573124. doi:10.3389/fgene.2020.573124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33329712/
7. Wang, Yi, Zhang, Mingming, Wang, Rong, Pu, William T, Wang, Da-Zhi. 2024. Therapeutic Inhibition of LincRNA-p21 Protects Against Cardiac Hypertrophy. In Circulation research, 135, 434-449. doi:10.1161/CIRCRESAHA.123.323356. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38864216/
8. Hessmann, Elisabeth, Zhang, Jin-San, Chen, Nai-Ming, Billadeau, Daniel D, Koenig, Alexander. 2015. NFATc4 Regulates Sox9 Gene Expression in Acinar Cell Plasticity and Pancreatic Cancer Initiation. In Stem cells international, 2016, 5272498. doi:10.1155/2016/5272498. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26697077/