Zdhhc4,也称为Zinc finger DHHC domain-containing protein 4,是一种锌指DHHC结构域蛋白。Zdhhc4属于ZDHHC家族,该家族成员是一类脂酰转移酶,主要负责催化蛋白质的S-棕榈酰化修饰。S-棕榈酰化是一种重要的翻译后修饰,它通过将棕榈酸酯基团添加到蛋白质的半胱氨酸残基上,参与调节蛋白质的定位、稳定性、活性以及与其他分子的相互作用。这种修饰在多种生物学过程中发挥重要作用,包括信号转导、膜蛋白的定位和蛋白质-蛋白质相互作用等。
在细胞内,Zdhhc4的表达和活性受到严格的调控。Zdhhc4的表达水平与细胞状态和所处的微环境密切相关。研究表明,Zdhhc4在多种疾病的发生和发展中发挥重要作用,包括癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病等。Zdhhc4的异常表达和活性可能导致细胞功能的紊乱,进而引发疾病的发生。
在肺癌中,Zdhhc4的表达水平与患者的预后密切相关。研究表明,Zdhhc4的表达水平与肺癌患者的总生存期呈负相关,即Zdhhc4表达水平越高,患者的预后越差[1]。此外,Zdhhc4的表达水平与肿瘤微环境中免疫细胞的浸润程度密切相关,提示Zdhhc4可能通过影响肿瘤微环境来影响肺癌的发生和发展[1]。
除了在癌症中的作用外,Zdhhc4还在其他疾病中发挥重要作用。例如,在神经退行性疾病中,Zdhhc4的异常表达可能导致神经元的损伤和死亡。研究表明,在CLN1疾病中,PPT1基因的突变导致Zdhhc4和Zdhhc8的表达水平降低,进而导致NFATC4的S-棕榈酰化水平降低,影响IP3R1的表达,从而影响溶酶体的钙离子稳态,导致溶酶体的降解功能受损,引发神经退行性疾病[2]。
此外,Zdhhc4的表达水平与DNA甲基化密切相关。研究表明,在特发性肺纤维化(IPF)中,Zdhhc4的表达水平受到DNA甲基化的调控。研究表明,Zdhhc4的启动子区域存在DNA甲基化修饰,这种修饰与Zdhhc4的表达水平呈负相关,提示DNA甲基化可能通过调控Zdhhc4的表达水平影响IPF的发生和发展[3]。
在自身免疫性疾病中,Zdhhc4的表达水平也可能发生变化。研究表明,在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中,Zdhhc4的表达水平在正常饮食诱导的EAE小鼠中上调,而在高脂肪饮食诱导的肥胖EAE小鼠中下调。这表明Zdhhc4的表达水平与EAE的发生和发展密切相关,并且可能受到饮食因素的影响[4]。
综上所述,Zdhhc4是一种重要的脂酰转移酶,参与调节蛋白质的S-棕榈酰化修饰。Zdhhc4在多种疾病的发生和发展中发挥重要作用,包括癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病等。Zdhhc4的表达水平与疾病的发生和发展密切相关,可能成为疾病诊断和治疗的重要靶点。未来的研究可以进一步探讨Zdhhc4在疾病发生和发展中的具体机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Bian, Jing, Xiong, Wenji, Yang, Zhiguang, Zhang, Yanli, Liu, Chaoying. 2024. Identification and prognostic biomarkers among ZDHHC4/12/18/24, and APT2 in lung adenocarcinoma. In Scientific reports, 14, 522. doi:10.1038/s41598-024-51182-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38177255/
2. Mondal, Avisek, Appu, Abhilash P, Sadhukhan, Tamal, Liu, Aiyi, Mukherjee, Anil B. 2022. Ppt1-deficiency dysregulates lysosomal Ca++ homeostasis contributing to pathogenesis in a mouse model of CLN1 disease. In Journal of inherited metabolic disease, 45, 635-656. doi:10.1002/jimd.12485. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35150145/
3. Yang, Ivana V, Pedersen, Brent S, Rabinovich, Einat, Kaminski, Naftali, Schwartz, David A. . Relationship of DNA methylation and gene expression in idiopathic pulmonary fibrosis. In American journal of respiratory and critical care medicine, 190, 1263-72. doi:10.1164/rccm.201408-1452OC. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25333685/
4. Hasan, Mahbub, Seo, Ji-Eun, Rahaman, Khandoker Asiqur, Park, Won Sang, Kwon, Oh-Seung. 2016. Novel genes in brain tissues of EAE-induced normal and obese mice: Upregulation of metal ion-binding protein genes in obese-EAE mice. In Neuroscience, 343, 322-336. doi:10.1016/j.neuroscience.2016.12.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27956064/