Pygo1-flox 基因敲除小鼠

Pygo1，也称为Pygopus homolog 1，是哺乳动物中发现的两个Pygo同源基因之一，另一个是Pygo2。Pygo基因最早在果蝇中被发现，编码Arm蛋白（β-catenin）转录因子复合物的核心成分，是Wnt信号通路的重要组成部分。Wnt信号通路在多种生物学过程中发挥关键作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。Pygo1与Pygo2在结构上具有高度保守的植物同源结构域（PHD），使其能够与二甲基化和三甲基化的组蛋白H3K4（H3K4me2/3）结合，从而影响基因表达。

研究表明，Pygo1在心脏组织中富集，并在心脏疾病中发挥重要作用。Lin等人发现，Pygo1在人病理性肥大的心脏组织中表达上调。在心脏特异性过表达Pygo1的小鼠中，自发地导致了心脏肥大，伴随着心功能下降、心脏重量/体重和心脏重量/胫骨长度比例增加以及细胞尺寸增大。β-catenin/T细胞转录因子4（TCF4）复合物在Pygo1过表达的转基因心脏组织中丰富，Wnt信号通路下游基因Axin2、Ephb3和c-Myc表达上调。β-catenin抑制剂尾静脉注射有效地挽救了Pygo1转基因小鼠的心衰和病理性心肌重塑表型。此外，在心脏肥大条件下体内下调pygo1表达，可以拮抗激动剂诱导的心脏肥大。因此，该研究首次提供了体内证据，证明Pygo1通过经典的Wnt/β-catenin依赖性方式调节病理性心脏肥大，这为靶向这一途径的特异性临床治疗提供了新的线索[2]。

Pygo1不仅在心脏疾病中发挥重要作用，还与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关。Anstee等人进行了一项全基因组关联研究，涉及1483名欧洲NAFLD病例和17781名遗传匹配的对照组。他们发现，PYGO1信号（rs62021874）对脂肪变性具有接近全基因组水平的显著性（p=8.2×10^-8），表明Pygo1是NAFLD的新的脂肪变性修饰因子，提示Wnt信号通路可能与非酒精性脂肪性肝病的发生发展相关[1]。

除了心脏和肝脏疾病，Pygo1还与肺癌相关。Wen等人发现，Pygo1在人非小细胞肺癌（NSCLC）组织中表达上调，并与高核β-catenin信号一致。在肺癌细胞中过表达Pygo1导致G1/S细胞周期转化增强、凋亡减少和细胞增殖增加。这些变化伴随着细胞周期相关蛋白RB、p16、p53和p27Kip1的下调和CyclinE1的表达增加。迁移、伤口愈合和集落形成实验表明，Pygo1过表达增强了肺癌细胞的侵袭和迁移，增加了克隆的形成，并抑制了E-钙粘蛋白的表达。此外，Pygo1过表达导致肺癌细胞中β-catenin/TCF4复合物增加，以及β-catenin靶基因表达上调。体内实验也表明，Pygo1过表达促进了异种移植肿瘤模型的肿瘤发生，而Wnt抑制部分阻止了Pygo1过表达的影响。因此，Pygo1通过经典的Wnt/β-catenin通路影响人NSCLC，为肺癌病理学提供了新的线索[3]。

Pygo1在肾脏发育中也发挥重要作用。Schwab等人发现，在肾脏发育过程中，Pygo1和Pygo2基因广泛表达，并在间质细胞中升高。Pygo1和Pygo2基因突变导致小鼠肾脏发育异常，包括肾小球发育不良和肾小管分支形态发生改变。Pygo1和Pygo2基因的突变导致Wnt信号通路活性降低，表明这两个基因在肾脏发育中作为Wnt信号通路的定量转导器或调节器发挥作用[5]。

除了上述疾病和发育过程，Pygo1还与其他生物学过程相关。例如，Pygo1在骨骼肌功能中也发挥重要作用。Kang等人发现，Pygo1是锻炼和卡路里限制（CR）对骨骼肌功能影响的调节基因之一。在卡路里限制和锻炼训练的骨骼肌组织中，Pygo1表达上调。在C2C12小鼠成肌细胞中，沉默Pygo1基因导致线粒体呼吸受损，表明Pygo1在调节线粒体功能和肌肉功能方面发挥重要作用[4]。

综上所述，Pygo1是一种重要的Wnt信号通路调节因子，在多种生物学过程中发挥关键作用，包括心脏疾病、非酒精性脂肪性肝病、肺癌、肾脏发育和骨骼肌功能。Pygo1的研究有助于深入理解Wnt信号通路的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。