Slc25a33-flox 基因敲除小鼠

Slc25a33是溶质载体家族25（SLC25）的成员之一，编码一个线粒体嘧啶核苷酸转运蛋白。SLC25家族的成员负责将分子跨过线粒体膜，包括无机阴离子、氨基酸、羧酸、核苷酸和辅酶，从而连接细胞质和线粒体基质的功能。Slc25a33的转运特性和动力学参数表明，它通过一个反向运输机制转运尿嘧啶、胸腺嘧啶和胞嘧啶的核苷酸二磷酸和三磷酸，而Slc25a36通过单方向和反向运输机制转运胞嘧啶和尿嘧啶的核苷酸一磷酸、二磷酸和三磷酸。这两个转运蛋白还转运鸟嘌呤，但不转运腺嘌呤的核苷酸。Slc25a33和Slc25a36的转运催化过程是可饱和的，并受到不同程度的汞化合物和其他线粒体转运蛋白抑制剂的抑制[3]。

Slc25a33在维持线粒体DNA和RNA的合成和降解中发挥着重要作用。在视网膜发育过程中，Slc25a33的表达显著增加，表明它在视网膜成熟过程中发挥着重要作用[2]。此外，Slc25a33的表达在糖尿病视网膜病变（DR）大鼠模型中显著上调，表明它可能与DR的发病机制有关[4]。在胚胎酒精暴露（EAE）的斑马鱼中，Slc25a33的表达水平也发生了改变，表明它可能与心脏疾病的发生有关[5]。

此外，Slc25a33的表达在人类中枢神经系统中广泛存在，表明它可能参与神经系统的功能[6]。Slc25a33的功能还包括与细胞免疫反应的调节有关。细胞质线粒体DNA（mtDNA）可以引发I型干扰素反应，但触发mtDNA从线粒体释放的信号仍然是个谜。研究表明，mtDNA依赖的免疫信号传导通过环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激物-TANK结合激酶1（cGAS-STING-TBK1）途径受到代谢控制，并受细胞嘧啶缺乏的诱导。线粒体蛋白酶YME1L通过支持从头核苷酸合成和嘧啶核苷酸载体SLC25A33的蛋白水解来维持嘧啶池。YME1L的缺乏会导致小鼠视网膜和培养细胞中的炎症。它驱动mtDNA的释放和cGAS-STING-TBK1依赖的炎症反应，该反应需要SLC25A33，并在细胞嘧啶池补充后受到抑制。Slc25a33的过表达足以诱导mtDNA的免疫信号传导。同样，抑制从头嘧啶合成后细胞质核苷酸的耗竭会触发野生型细胞中的mtDNA依赖性免疫反应。因此，mtDNA的释放和先天免疫信号传导是细胞嘧啶缺乏的代谢反应[1]。

综上所述，Slc25a33是一种重要的线粒体嘧啶核苷酸转运蛋白，参与线粒体DNA和RNA的合成和降解，并在视网膜发育、糖尿病视网膜病变和心脏疾病的发生中发挥作用。Slc25a33的功能还包括与细胞免疫反应的调节有关，其表达的改变可能与多种疾病的发生有关。