Rnaseh2a-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Rnaseh2a-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-14633

品系全称

C57BL/6JCya-Rnaseh2aem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-69724-Rnaseh2a-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Rnaseh2a-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-14633) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
ribonuclease H2, large subunit
基因别称
2400006P09Rik,RNASEHI,RNHIA,RNHL
染色体号
Chr 8 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_027187 | Ensembl: ENSMUST00000109738
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5~6
敲除长度
~2.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1916974Mice homozygous for a knock-out allele exhibit decreased embryo and fetal size and complete perinatal lethality, with innate immune activation of IFN-stimulated genes and decreased susceptibility to viral infection observed in mouse embryonic fibroblasts.
RNaseH2A,也称为RNaseH2亚基A,是一种重要的核糖核酸酶H2的催化亚基。核糖核酸酶H2是一种三聚体酶,负责从DNA-RNA杂合体中去除RNA,这对于DNA复制、端粒维持和DNA损伤修复等生物过程至关重要。RNaseH2A的表达水平在转化和癌细胞中通常上调,表明它在细胞增殖和肿瘤发生中可能发挥重要作用。

RNaseH2A在细胞衰老和癌症细胞中表达下调,导致基因组DNA片段化和细胞质核酸传感器的异常激活,从而引发与衰老相关的分泌表型(SASP)相关基因的表达。此外,RNaseH2A表达在老年小鼠组织和Werner综合征患者的细胞中显著降低。使用水杨诱导的降解系统降解RNaseH2A会导致核苷酸配体的积累和某些肿瘤生成SASP样因子的诱导,从而促进结直肠癌细胞的转移特性。这些结果表明,RNaseH2A下调通过核苷酸配体的积累引发SASP,这可能导致衰老、早老和癌细胞病理特征的形成[1]。

RNaseH2A的突变与Aicardi-Goutières综合征(AGS)相关,这是一种罕见的单基因自身免疫性疾病,主要影响儿童患者的脑部。AGS的临床特征包括脑萎缩、基底神经节钙化、脑白质病、淋巴细胞增多和患者脑脊液(CSF)和血清中干扰素-α(IFN-α)水平升高。AGS可能由九个基因(TREX1、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、SAMHD1、ADAR1、IFIH1、LSM11和RNU7-1)中的任何一个基因突变引起,这些突变导致细胞质中自身核酸的积累或自身核酸的异常感知。这会触发I型干扰素(IFNs)的过度产生,随后导致AGS,这是I型干扰素病的原型[2,3]。

基因共表达分析揭示了RNaseH2A与DNA复制、DNA损伤反应和细胞周期调控相关的功能网络。RNaseH2A的表达水平与癌症进展和细胞周期相关基因相关,支持其在细胞增殖中的生物学作用。质谱分析鉴定了与细胞周期调控相关的RNaseH2A结合蛋白,进一步支持了RNaseH2A在细胞周期中的功能[4]。

在Aicardi-Goutières综合征中,RNaseH2A、TREX1、RNASEH2B和RNASEH2C的基因突变已被发现。突变类型包括错义突变、无义突变、剪接突变和框架移位突变。突变检测结果表明,双等位基因突变在TREX1、RNASEH2A和RNASEH2C中较为常见,而RNASEH2B中则主要为错义突变。临床数据表明,TREX1突变与新生儿早期发病有关,而RNASEH2B突变与较晚发病有关。死亡率与基因型相关,TREX1、RNASEH2A和RNASEH2C突变患者的死亡率高于RNASEH2B突变患者[5]。

RNaseH2A的表达水平与肾细胞癌患者的预后相关。RNaseH2A的表达水平在肾细胞癌中上调,与患者生存率降低相关。通过分析RNaseH2A、CDK1和CD151相关基因的表达水平,可以建立一个有效的预后评分系统,用于预测肾细胞癌患者的总体生存率[6]。

RNaseH2A在Aicardi-Goutières综合征中与干扰素相关生物标志物的表达水平相关。研究发现,AGS患者中I型干扰素活性升高,并且与疾病的严重程度相关。干扰素相关生物标志物的表达水平可以用于区分AGS患者和健康个体,并可能作为评估治疗效果的指标[7]。

RNaseH2A在胶质瘤的发生发展中发挥作用。研究发现,RNaseH2A在胶质瘤细胞中下调,导致细胞增殖受损、细胞周期阻滞和细胞凋亡增加。此外,RNaseH2A下调还会影响与细胞增殖和凋亡相关的信号通路,如IL-6和FAS通路[8]。

RNaseH2a敲除斑马鱼模型的研究表明,RNaseH2a敲除斑马鱼在第一代成年期没有明显的表型异常,但在第二代后代中表现出发育迟缓、核糖核苷酸掺入增加和关键炎症标志物的上调,导致母体和父体胚胎死亡。这些结果表明,RNaseH2a敲除斑马鱼可能存在补偿机制或耐受机制,而核糖发生障碍可能是母体和父体胚胎死亡的原因[9]。

综上所述,RNaseH2A在多种生物学过程中发挥重要作用,包括DNA复制、DNA损伤修复、细胞周期调控、细胞增殖和凋亡。RNaseH2A的突变与Aicardi-Goutières综合征相关,其表达水平与肾细胞癌患者的预后相关。RNaseH2A在胶质瘤的发生发展中发挥重要作用,其下调与细胞增殖受损、细胞周期阻滞和细胞凋亡增加相关。RNaseH2a敲除斑马鱼模型的研究揭示了RNaseH2a在胚胎发育中的重要作用。这些研究结果表明,RNaseH2A在疾病的发生发展和细胞生物学过程中发挥着重要的调控作用,为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Sugawara, Sho, Okada, Ryo, Loo, Tze Mun, Hara, Eiji, Takahashi, Akiko. 2022. RNaseH2A downregulation drives inflammatory gene expression via genomic DNA fragmentation in senescent and cancer cells. In Communications biology, 5, 1420. doi:10.1038/s42003-022-04369-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36577784/
2. Crow, Yanick J, Chase, Diana S, Lowenstein Schmidt, Johanna, Orcesi, Simona, Rice, Gillian I. 2015. Characterization of human disease phenotypes associated with mutations in TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR, and IFIH1. In American journal of medical genetics. Part A, 167A, 296-312. doi:10.1002/ajmg.a.36887. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604658/
3. Liu, Anran, Ying, Songcheng. 2023. Aicardi-Goutières syndrome: A monogenic type I interferonopathy. In Scandinavian journal of immunology, 98, e13314. doi:10.1111/sji.13314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37515439/
4. Marsili, Stefania, Tichon, Ailone, Kundnani, Deepali, Storici, Francesca. 2021. Gene Co-Expression Analysis of Human RNASEH2A Reveals Functional Networks Associated with DNA Replication, DNA Damage Response, and Cell Cycle Regulation. In Biology, 10, . doi:10.3390/biology10030221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33805806/
5. Rice, Gillian, Patrick, Teresa, Parmar, Rekha, Lebon, Pierre, Crow, Yanick J. 2007. Clinical and molecular phenotype of Aicardi-Goutieres syndrome. In American journal of human genetics, 81, 713-25. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17846997/
6. Yang, Chin-An, Huang, Hsi-Yuan, Yen, Ju-Chen, Chang, Jan-Gowth. 2018. Prognostic Value of RNASEH2A-, CDK1-, and CD151-Related Pathway Gene Profiling for Kidney Cancers. In International journal of molecular sciences, 19, . doi:10.3390/ijms19061586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29843367/
7. Rice, Gillian I, Forte, Gabriella M A, Szynkiewicz, Marcin, Lebon, Pierre, Crow, Yanick J. 2013. Assessment of interferon-related biomarkers in Aicardi-Goutières syndrome associated with mutations in TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, and ADAR: a case-control study. In The Lancet. Neurology, 12, 1159-69. doi:10.1016/S1474-4422(13)70258-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24183309/
8. Dai, Bin, Zhang, Peng, Zhang, Yisong, Zhang, Junting, Zhang, Liwei. 2016. RNaseH2A is involved in human gliomagenesis through the regulation of cell proliferation and apoptosis. In Oncology reports, 36, 173-80. doi:10.3892/or.2016.4802. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27176716/
9. Thomas, Ruth C, Zaksauskaite, Ringaile, Al-Kandari, Norah Y, El-Khamisy, Sherif F, van Eeden, Freek J. . Second generation lethality in RNAseH2a knockout zebrafish. In Nucleic acids research, 52, 11014-11028. doi:10.1093/nar/gkae725. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39217460/