Cdk12-flox 基因敲除小鼠

CDK12，即细胞周期依赖性激酶12，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于细胞周期依赖性激酶（CDK）家族。CDK家族在细胞周期调控和基因表达调控中发挥着关键作用。CDK12最初被认为是转录相关CDK之一，其与细胞周期素K结合，促进RNA聚合酶II的羧基末端结构域（CTD）的磷酸化，进而促进转录延伸。然而，近年来的研究发现，CDK12的功能远不止于此，它在基因表达调控和肿瘤发生中具有多种作用。

CDK12不仅控制着转录延伸，还控制着其他多个基因表达过程，包括转录终止、mRNA剪接和翻译。研究发现，CDK12突变在人类肿瘤中频繁出现。CDK12功能的丧失会导致DNA损伤反应（DDR）基因表达缺陷，最终导致基因组不稳定性，这是人类癌症的一个标志[1]。因此，CDK12在肿瘤发生和进展中具有重要作用。

除了在肿瘤发生中的作用，CDK12还与前列腺癌的发生有关。研究发现，CDK12基因在前列腺癌中发生改变，但其在前列腺癌治疗中的临床作用尚不清楚[2]。此外，CDK12还通过抑制内含子多腺苷酸化来调节DNA修复基因的表达。研究发现，CDK12突变会导致DNA修复基因的表达缺陷，从而降低DNA修复能力，增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[3]。因此，CDK12有望成为肿瘤治疗的新靶点。

在乳腺癌中，CDK12也发挥着重要作用。研究发现，CDK12/CDK13抑制剂SR-4835可以抑制三阴性乳腺癌（TNBC）细胞生长。机制研究发现，CDK12/CDK13的抑制或丧失会触发内含子多腺苷酸化位点切割，从而抑制核心DNA损伤反应蛋白的表达。这会导致DNA损伤修复缺陷，从而与DNA损伤化疗药物和PARP抑制剂产生协同作用[4]。此外，通过共价靶向远端半胱氨酸残基，研究者设计了一种CDK12和CDK13共价抑制剂THZ531。THZ531可以不可逆地靶向位于激酶域外的半胱氨酸，导致基因表达丧失，并伴随延伸和超磷酸化RNA聚合酶II的丧失。特别是在DNA损伤反应基因和关键超级增强子相关转录因子基因的表达显著下降。这种转录扰动伴随THZ531诱导的细胞凋亡[5]。

在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，CDK12的失活定义了一个独特的免疫原性类别。研究发现，CDK12的失活与mCRPC中的高度免疫原性相关，这为免疫检查点免疫疗法提供了潜在的治疗靶点[6]。此外，CDK12特异性降解剂BSJ-4-116的发现为CDK12的靶向治疗提供了新的思路。BSJ-4-116可以选择性地降解CDK12，导致DDR基因的早期切割和多腺苷酸化，并表现出强大的抗增殖作用[7]。

综上所述，CDK12在基因表达调控和肿瘤发生中具有重要作用。CDK12的功能丧失会导致DNA损伤反应基因的表达缺陷，从而降低DNA修复能力，增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。CDK12的突变在多种肿瘤中频繁出现，因此CDK12有望成为肿瘤治疗的新靶点。此外，CDK12的失活与mCRPC中的高度免疫原性相关，这为免疫检查点免疫疗法提供了潜在的治疗靶点。总之，CDK12的研究为肿瘤治疗提供了新的思路和策略。