Cnot8-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Cnot8-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-14423

品系全称

C57BL/6JCya-Cnot8em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-69125-Cnot8-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Cnot8-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-14423) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
CCR4-NOT transcription complex, subunit 8
基因别称
1500015I04Rik,1810022F04Rik
染色体号
Chr 11 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_026949 | Ensembl: ENSMUST00000020822
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1916375Mice homozygous for a null allele exhibit lethality prior to E10.5.
CNOT8,全称为CCR4-NOT转录后调控复合物中的CNOT8亚基,是一种重要的真核生物基因表达调控因子。CNOT8属于Ccr4-Not复合物的一个组成部分,该复合物主要负责mRNA的3'非翻译区(3'UTR)去腺苷酸化过程,从而调控mRNA的稳定性和翻译效率。CNOT8亚基与其他Ccr4-Not复合物亚基协同作用,在维持基因表达的精确调控中发挥着关键作用。

CNOT8与CNOT7同属于Ccr4-Not复合物中的去腺苷酸化酶亚基,两者在结构和功能上存在高度相似性,但并非完全冗余。研究发现,CNOT7在Ccr4-Not复合物中的表达量明显高于CNOT8,并且CNOT7对CNOT8的表达具有调控作用。在CNOT7表达下调的情况下,CNOT8蛋白的表达水平会升高,但mRNA水平没有明显变化,这表明CNOT8 mRNA可能受到Ccr4-Not复合物的直接调控。此外,CNOT8蛋白的稳定性低于CNOT7,且CNOT7对Ccr4-Not复合物中的支架蛋白CNOT1具有更高的亲和力,可以阻止CNOT8与CNOT1的结合[1]。这些结果表明CNOT7在Ccr4-Not复合物中占主导地位,并且CNOT7和CNOT8蛋白的稳定性受到不同的调控机制影响。

在胚胎发育过程中,CNOT8在维持细胞多能性方面发挥着重要作用。研究发现,CNOT8在早期胚胎发育过程中参与调控从原始到形成态的细胞多能性转变。在CNOT8敲除小鼠胚胎干细胞(ESC)中,CNOT8的表达下调导致细胞在分化过程中表达大量原始状态相关的基因,包括参与脂质代谢和基因表达调控的基因。进一步研究发现,CNOT8通过其去腺苷酸化活性、与Ccr4-Not复合物的结合以及与Tob1和Pabpc1的相互作用,清除目标mRNA,从而消除原始调控网络,促进细胞从原始到形成态的多能性转变[2]。

CNOT8还在卵母细胞的成熟过程中发挥重要作用。研究发现,CNOT8和CNOT7的去腺苷酸化活性对于维持母源mRNA的稳定性至关重要。在缺乏CNOT7和CNOT8去腺苷酸化活性的卵母细胞中,母源mRNA的稳定性显著提高,导致翻译活性增加,从而影响卵母细胞的成熟过程。此外,CNOT8通过3'UTR元件CPE的介导,抑制母源mRNA的翻译激活,对于维持卵母细胞的正常成熟具有重要意义[3]。

CNOT8在DNA损伤反应中也发挥着重要作用。研究发现,CNOT8在DNA损伤后细胞存活率下降,并且DNA损伤反应相关蛋白的磷酸化水平发生改变。此外,CNOT8表达下调的细胞在DNA损伤后γH2AX、RPA、53BP1和RAD51等蛋白的焦点形成增加,表明CNOT8在DNA损伤修复过程中发挥着重要作用[4]。

CNOT8与CNOT7在细胞增殖中也具有一定的功能。研究发现,CNOT7和CNOT8在细胞增殖过程中发挥部分冗余作用,但两者在细胞增殖中的具体作用机制可能不同。CNOT7在细胞增殖中的作用部分依赖于其催化活性,而CNOT7与抗增殖蛋白BTG2的相互作用在MCF7细胞增殖中的作用较小。此外,CNOT7和CNOT8的敲低导致细胞增殖抑制,表明两者在细胞增殖中发挥重要作用[5]。

CNOT8的突变还可能影响发育调控基因的表达。研究发现,CNOT8的突变导致发育调控基因的表达水平升高,特别是在尾侧下丘脑多巴胺能神经元的分化区域。进一步研究发现,CNOT8的突变导致FGF信号通路相关基因的表达水平升高,而抑制FGF信号通路或Fgf3基因的突变可以补偿CNOT8突变导致的尾侧下丘脑多巴胺能神经元的过度分化[6]。

CNOT8在肿瘤免疫治疗中也具有一定的预后价值。研究发现,CNOT8与其他免疫逃逸相关基因共同构成了一个预后模型,可以预测ccRCC患者的无进展生存期。此外,CNOT8的表达水平与肿瘤微环境相关,可能影响肿瘤免疫治疗的疗效[7]。

综上所述,CNOT8在基因表达调控、胚胎发育、DNA损伤修复、细胞增殖和肿瘤免疫治疗等方面发挥着重要作用。CNOT8与CNOT7在Ccr4-Not复合物中具有相似的功能,但两者在表达水平和调控机制上存在差异。CNOT8的研究有助于深入理解Ccr4-Not复合物在基因表达调控中的功能,以及CNOT8在多种生物学过程中的作用机制,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Stoney, Patrick N, Yanagiya, Akiko, Nishijima, Saori, Yamamoto, Tadashi. 2022. CNOT7 Outcompetes Its Paralog CNOT8 for Integration into The CCR4-NOT Complex. In Journal of molecular biology, 434, 167523. doi:10.1016/j.jmb.2022.167523. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35248544/
2. Quan, Yujun, Wang, Meijiao, Xu, Chengpeng, Lu, Falong, Li, Lei. . Cnot8 eliminates naïve regulation networks and is essential for naïve-to-formative pluripotency transition. In Nucleic acids research, 50, 4414-4435. doi:10.1093/nar/gkac236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35390160/
3. Soeda, Shou, Oyama, Masaaki, Kozuka-Hata, Hiroko, Yamamoto, Tadashi. 2023. The CCR4-NOT complex suppresses untimely translational activation of maternal mRNAs. In Development (Cambridge, England), 150, . doi:10.1242/dev.201773. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37767629/
4. Eskandarian, Samira, Grand, Roger, Irani, Shiva, Saeedi, Mohsen, Mirfakhraie, Reza. . Importance of CNOT8 Deadenylase Subunit in DNA Damage Responses Following Ionizing Radiation (IR). In Reports of biochemistry & molecular biology, 9, 163-170. doi:10.29252/rbmb.9.2.163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33178865/
5. Aslam, Akhmed, Mittal, Saloni, Koch, Frederic, Andrau, Jean-Christophe, Winkler, G Sebastiaan. 2009. The Ccr4-NOT deadenylase subunits CNOT7 and CNOT8 have overlapping roles and modulate cell proliferation. In Molecular biology of the cell, 20, 3840-50. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19605561/
6. Koch, Peter, Löhr, Heiko B, Driever, Wolfgang. 2014. A mutation in cnot8, component of the Ccr4-not complex regulating transcript stability, affects expression levels of developmental regulators and reveals a role of Fgf3 in development of caudal hypothalamic dopaminergic neurons. In PloS one, 9, e113829. doi:10.1371/journal.pone.0113829. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25478689/
7. Huang, Tingxuan, Peng, Yulu, Liu, Ruiqi, He, Liru, Dong, Pei. 2024. Prognostic significance of immune evasion-related genes in clear cell renal cell carcinoma immunotherapy. In International immunopharmacology, 142, 113106. doi:10.1016/j.intimp.2024.113106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39288623/