Chd8-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Chd8-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-13870

品系全称

C57BL/6JCya-Chd8em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-67772-Chd8-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Chd8-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-13870) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型
Wnt信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
chromodomain helicase DNA binding protein 8
基因别称
5830451P18Rik,Chd-8,Duplin,HELSNF1,mKIAA1564
染色体号
Chr 14 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_201637 | Ensembl: ENSMUST00000200169
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~1.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1915022Homozygous null embryos are growth retarded starting at E5.5 and exhibit developmental arrest at E6.5. Mutants develop into an egg cylinder but do not form a primitive streak or mesoderm and exhibit increased apoptosis at E7.5.
CHD8(chromodomain helicase DNA-binding protein 8)是一种重要的染色质重塑因子,在基因表达调控中发挥关键作用,特别是在脑发育过程中。它通过调节染色质结构来控制基因的转录活性。CHD8基因的突变与多种神经发育障碍相关,其中包括自闭症谱系障碍(ASD)[4,5,7,8]。研究表明,CHD8的缺失可以导致神经元发育异常,包括神经元增殖、分化和突触形成方面的缺陷,进而影响神经系统的正常功能[1,2,6,9]。

在ASD患者中,CHD8基因的缺失突变是一种常见的遗传变异,这些突变通常会导致CHD8蛋白功能的部分或完全丧失。研究发现,CHD8的缺失突变可以导致神经元的兴奋性和抑制性平衡失调,这是ASD等神经发育障碍的典型特征之一[3]。此外,CHD8的缺失突变还与患者的大头症、独特的面容和胃肠道问题等临床表现相关[4]。

CHD8基因的表达受到两个远端上游启动子的调控,这两个启动子分别位于编码区上游数千个碱基对的位置[3]。每个启动子都能有效地驱动CHD8基因的转录,并且在细胞中存在多个转录起始位点。这些发现为研究CHD8基因表达在脑发育相关疾病中的重要性提供了基础[3]。

CHD8在精子发生和早期减数分裂中也发挥着重要作用。在精子发生过程中,CHD8的缺失会导致未分化精原细胞的逐渐耗竭,并阻碍减数分裂过程中的双链断裂(DSB)形成,进而导致减数分裂前期I的停滞和细胞死亡[6]。转录分析表明,CHD8对于精原细胞中大量精子发生基因的激活至关重要,这些基因对于精原细胞的增殖和减数分裂至关重要。CHD8直接结合并调节与减数分裂相关的关键基因,包括组蛋白甲基转移酶基因、减数分裂着丝粒基因、HORMA结构域基因、联会复合体基因和DNA损伤反应基因。这些发现表明,CHD8通过综合调节这些与减数分裂相关的基因,对未分化精原细胞的增殖和减数分裂前期I的成功进行起着重要作用[6]。

CHD8的缺失突变还与广泛的基因表达变化和染色质压缩改变相关。研究发现,CHD8缺失的神经元中,数百个基因的表达发生改变,其中包括许多参与神经发育和兴奋性突触传递的基因[7]。此外,CHD8缺失的神经元还表现出开放染色质的增加,这与ASD易感基因2(AUTS2)等基因的表达改变相关。这些发现揭示了CHD8缺失对基因组结构和神经元功能的影响,为理解CHD8缺失导致神经发育障碍的分子机制提供了重要线索[7]。

此外,CHD8还在反应性胶质细胞增生和神经炎症中发挥着重要作用。研究发现,CHD8在星形胶质细胞中的缺失可以抑制反应性胶质细胞增生,并通过重塑染色质可及性来改变基因表达[9]。CHD8的缺失可以减少星形胶质细胞的增殖和形态改变,从而减轻脂多糖诱导的神经炎症和败血症相关性低体温。这些发现表明,CHD8在成年大脑中的功能可能与神经炎症和胶质细胞增生相关,为神经发育障碍的治疗提供了新的思路[9]。

综上所述,CHD8是一种重要的染色质重塑因子,在基因表达调控和神经发育过程中发挥着重要作用。CHD8的缺失突变与多种神经发育障碍相关,包括ASD。CHD8的缺失可以导致神经元发育异常,包括神经元增殖、分化和突触形成方面的缺陷,进而影响神经系统的正常功能。此外,CHD8还在精子发生、反应性胶质细胞增生和神经炎症中发挥着重要作用。深入研究CHD8的生物学功能和作用机制,对于理解神经发育障碍的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义。

参考文献:
1. Zhou, Xueya, Feliciano, Pamela, Shu, Chang, Shen, Yufeng, Chung, Wendy K. 2022. Integrating de novo and inherited variants in 42,607 autism cases identifies mutations in new moderate-risk genes. In Nature genetics, 54, 1305-1319. doi:10.1038/s41588-022-01148-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35982159/
2. Villa, Carlo Emanuele, Cheroni, Cristina, Dotter, Christoph P, Testa, Giuseppe, Novarino, Gaia. . CHD8 haploinsufficiency links autism to transient alterations in excitatory and inhibitory trajectories. In Cell reports, 39, 110615. doi:10.1016/j.celrep.2022.110615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35385734/
3. Kunkel, Gary R, Lisciandro, Hannah G, Winter, Hannah L. 2020. The human chd8 gene is transcribed from two distant upstream promoters. In Biochemical and biophysical research communications, 532, 190-194. doi:10.1016/j.bbrc.2020.08.051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32854944/
4. Bernier, Raphael, Golzio, Christelle, Xiong, Bo, Katsanis, Nicholas, Eichler, Evan E. 2014. Disruptive CHD8 mutations define a subtype of autism early in development. In Cell, 158, 263-276. doi:10.1016/j.cell.2014.06.017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24998929/
5. Turner, Tychele N, Wilfert, Amy B, Bakken, Trygve E, Retterer, Kyle, Eichler, Evan E. 2019. Sex-Based Analysis of De Novo Variants in Neurodevelopmental Disorders. In American journal of human genetics, 105, 1274-1285. doi:10.1016/j.ajhg.2019.11.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31785789/
6. Nitahara, Kenta, Kawamura, Atsuki, Kitamura, Yuka, Namekawa, Satoshi H, Nishiyama, Masaaki. . Chromatin remodeler CHD8 is required for spermatogonial proliferation and early meiotic progression. In Nucleic acids research, 52, 2995-3010. doi:10.1093/nar/gkad1256. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38224953/
7. Shi, Xi, Lu, Congyi, Corman, Alba, Pan, Jen Q, Sanjana, Neville E. . Heterozygous deletion of the autism-associated gene CHD8 impairs synaptic function through widespread changes in gene expression and chromatin compaction. In American journal of human genetics, 110, 1750-1768. doi:10.1016/j.ajhg.2023.09.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37802044/
8. Kawamura, Atsuki, Nishiyama, Masaaki. 2023. Deletion of the autism-related gene Chd8 alters activity-dependent transcriptional responses in mouse postmitotic neurons. In Communications biology, 6, 593. doi:10.1038/s42003-023-04968-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37268684/
9. Megagiannis, Platon, Mei, Yuan, Yan, Rachel E, Sanjana, Neville E, Zhou, Yang. 2024. Autism-associated CHD8 controls reactive gliosis and neuroinflammation via remodeling chromatin in astrocytes. In Cell reports, 43, 114637. doi:10.1016/j.celrep.2024.114637. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39154337/