Pkp2-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Pkp2-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-13693

品系全称

C57BL/6JCya-Pkp2em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-67451-Pkp2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Pkp2-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-13693) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
plakophilin 2
基因别称
1200008D14Rik,1200012P04Rik,Pkp2l
染色体号
Chr 16 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_026163 | Ensembl: ENSMUST00000039408
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~2.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1914701Homozygous null mice display embryonic lethality with impaired heart formation, hemopericardium, and hemoperitoneum.
PKP2基因,也称为Plakophilin-2,是细胞粘附复合物之一——桥粒(desmosome)的重要组成部分。桥粒是维持细胞间紧密连接的重要结构,对于细胞机械强度的维持和信号传导至关重要。PKP2蛋白通过连接桥粒与细胞骨架,在细胞粘附和机械力的传递中发挥关键作用。

PKP2基因的突变与多种心脏疾病有关,其中最显著的是致心律失常性右心室心肌病(ARVC)。ARVC是一种遗传性心肌病,其特征是心律失常和右心室进行性纤维脂肪沉积,最终导致心脏衰竭和猝死。超过40%的与ARVC相关的遗传变异位于PKP2基因中,这表明PKP2在ARVC的发病机制中起着核心作用[1]。

研究发现,PKP2基因突变导致核膜完整性丧失,并伴随DNA损伤和氧化应激增加。在PKP2突变患者的心脏样本中,观察到核膜完整性受损、DNA损伤标志物的增加,以及编码电子传递链蛋白的转录本减少[1]。小鼠模型中的研究进一步证实,Pkp2基因缺失导致核膜完整性丧失,进而导致DNA损伤和氧化应激增加,尤其是在机械应激下[1]。此外,PKP2缺失细胞会向细胞外环境释放H2O2,导致邻近心肌细胞DNA损伤和氧化应激增加[1]。这些发现揭示了PKP2基因突变导致的心脏疾病的发生机制,为ARVC的治疗提供了新的思路。

基因治疗被认为是治疗ARVC等遗传性心脏疾病的潜在方法。研究发现,通过腺相关病毒(AAV)介导的PKP2基因治疗可以显著改善ARVC小鼠模型的存活率和心脏功能[4,5,6,7]。在Pkp2基因缺失的小鼠中,AAV介导的PKP2基因表达恢复了桥粒和间隙连接的细胞结构,阻止了右心室扩张,改善了左心室功能,并减少了室性心律失常的发生[4,5,6,7]。此外,研究发现,PKP2基因治疗还可以通过修复PKP2相关的转录网络,改善心脏功能[6]。这些发现表明,PKP2基因治疗可能是治疗ARVC等遗传性心脏疾病的 promising approach。

除了ARVC,PKP2基因的突变还与其他心脏疾病有关,如Brugada综合征和特发性室颤。最近的研究表明,PKP2基因突变与肺腺癌患者的免疫治疗和预后有关[2]。此外,PKP2基因突变还与遗传性猝死综合征有关[3]。

综上所述,PKP2基因是维持细胞粘附和心脏功能的关键基因。PKP2基因的突变与多种心脏疾病有关,包括ARVC、Brugada综合征和特发性室颤。PKP2基因突变导致核膜完整性丧失,并伴随DNA损伤和氧化应激增加。基因治疗被认为是治疗ARVC等遗传性心脏疾病的潜在方法,通过AAV介导的PKP2基因治疗可以显著改善ARVC小鼠模型的存活率和心脏功能。

参考文献:
1. Pérez-Hernández, Marta, van Opbergen, Chantal J M, Bagwan, Navratan, Delmar, Mario, Lundby, Alicia. 2022. Loss of Nuclear Envelope Integrity and Increased Oxidant Production Cause DNA Damage in Adult Hearts Deficient in PKP2: A Molecular Substrate of ARVC. In Circulation, 146, 851-867. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35959657/
2. Shu, Jianfeng, Jiang, Jinni, Zhao, Guofang. 2023. Identification of novel gene signature for lung adenocarcinoma by machine learning to predict immunotherapy and prognosis. In Frontiers in immunology, 14, 1177847. doi:10.3389/fimmu.2023.1177847. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37583701/
3. Novelli, Valeria, Malkani, Kabir, Cerrone, Marina. 2018. Pleiotropic Phenotypes Associated With PKP2 Variants. In Frontiers in cardiovascular medicine, 5, 184. doi:10.3389/fcvm.2018.00184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30619891/
4. Bradford, William H, Zhang, Jing, Gutierrez-Lara, Erika J, Peterson, Kirk L, Sheikh, Farah. 2023. Plakophilin 2 gene therapy prevents and rescues arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in a mouse model harboring patient genetics. In Nature cardiovascular research, 2, 1246-1261. doi:10.1038/s44161-023-00370-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39196150/
5. van Opbergen, Chantal J M, Narayanan, Bitha, Sacramento, Chester B, Herzog, Chris D, Cerrone, Marina. 2024. AAV-Mediated Delivery of Plakophilin-2a Arrests Progression of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy in Murine Hearts: Preclinical Evidence Supporting Gene Therapy in Humans. In Circulation. Genomic and precision medicine, 17, e004305. doi:10.1161/CIRCGEN.123.004305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38288614/
6. Kyriakopoulou, Eirini, Versteeg, Danielle, de Ruiter, Hesther, Giacca, Mauro, van Rooij, Eva. 2023. Therapeutic efficacy of AAV-mediated restoration of PKP2 in arrhythmogenic cardiomyopathy. In Nature cardiovascular research, 2, 1262-1276. doi:10.1038/s44161-023-00378-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38665939/
7. Wu, Iris, Zeng, Aliya, Greer-Short, Amara, Yang, Jin, Yang, Zhihong Jane. 2024. AAV9:PKP2 improves heart function and survival in a Pkp2-deficient mouse model of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. In Communications medicine, 4, 38. doi:10.1038/s43856-024-00450-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38499690/