C1qtnf4-flox 基因敲除小鼠

C1qtnf4基因编码的蛋白称为C1q/TNF相关蛋白4（CTRP4），是一种属于C1q家族的分泌蛋白。CTRP4具有两个串联的C1q结构域，是一种进化上保守的约34-kDa的分泌蛋白，主要在脑部表达。CTRP4在人类、小鼠和斑马鱼的大脑中，从早期发育开始就有广泛的表达，并且在神经元中表达和分泌，而星形胶质细胞则不表达。分泌的CTRP4蛋白会形成高阶的寡聚复合物。CTRP4也由外周组织产生，并循环在血液中。在缺乏瘦素的肥胖（ob/ob）小鼠中，其血清水平升高。功能研究表明，CTRP4在脑部中发挥重要作用，可以调节能量代谢。在食物限制后的再喂养过程中，CTRP4在大脑中的表达会增加。向大脑中心注射重组CTRP4蛋白可以抑制食物摄入并改变全身的能量平衡。CTRP4抑制食物摄入的效果与下丘脑中促食欲神经肽（Npy和Agrp）基因的表达下调相关。这些结果表明，CTRP4是一种新的营养响应性脑部调节因子，可以调节食物摄入和能量平衡[6]。

CTRP4的缺乏会影响学习记忆功能。有研究使用Ctrp4基因敲除（KO）小鼠进行了一系列行为测试，结果显示，与野生型（WT）小鼠相比，缺乏CTRP4不会改变探索性行为、焦虑或抑郁样行为、运动功能和平衡、感觉运动门控、新物体识别和空间记忆。然而，在热应激和轻微电击引起的疼痛感方面，缺乏CTRP4的小鼠表现出与野生型小鼠相似的疼痛感知机制。重要的是，CTRP4缺乏会损害海马体依赖的联合学习和记忆，这通过痕迹恐惧条件反射实验得到评估。这种缺陷是性别依赖性的，只影响雌性小鼠，并且与海马体和皮层中学习和记忆相关基因（Arc、c-fos和Pde4d）的表达改变相关。这些行为和基因表达分析揭示了CTRP4功能的新的方面，并为进一步研究其在中枢和外周神经系统中的作用机制提供了生理学背景[5]。

CTRP4的异常表达与多种疾病的发生发展有关。在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，C1qtnf4基因的p.His198Gln突变与SLE的风险显著相关。在伊朗人群中，这种突变与SLE的风险呈正相关（优势比=6.33，95%置信区间=1.28-31.11）。此外，研究发现，这种突变会导致SLE的早发（突变携带者的发病年龄为19.7±4.34岁，而野生型携带者为27.7±11.4岁；P=0.003）。这些结果表明，p.His198Gln突变可能在伊朗人群中SLE风险中发挥着重要作用[1]。

CTRP4的表达异常还与阿尔茨海默病（AD）的发生发展有关。研究表明，在AD患者的大脑中，存在广泛的可转座元件（TE）表达失调。通过整合大规模的RNA测序、全基因组测序（WGS）和xQTL数据，研究者们发现，在人类老化大脑中，有26,188个全基因组显著的TE表达QTLs（teQTLs）。通过共定位分析，研究者们发现了一个神经元特异性的SINE（chr11:47608036-47608220）在人类iPSC来源的神经元中通过降低神经炎症抑制了CTRP4的表达。这表明，TE表达失调在AD患者的大脑中广泛存在，并且teQTLs为确定AD风险基因提供了补充的分析方法[2]。

此外，CTRP4的表达异常还与神经母细胞瘤（NB）的发生发展有关。一项研究发现，在NB患者中，CTRP4的表达显著上调，并且与不良预后有强相关性。通过多组学数据整合，研究者们构建了一个由六个恶性细胞标记基因组成的预后模型（MAPT、CTRP4、MEG3、NPW、RAMP1和CDT1），将患者分为超高风险（UHR）和普通高风险（CHR）组。UHR组患者的总生存期（OS）显著低于CHR组。该预后模型被证实可以作为一种独立的预后因子来预测HRNB患者的OS。功能富集分析、肿瘤免疫特征和炎症活性分析初步表明，UHR组中的不良预后可能是由于代谢过程失调和免疫抑制微环境引起的[3]。

CTRP4的表达异常还与视网膜变性（IRD）的发生发展有关。在一项研究中，研究者们使用全外显子测序技术在一个巴基斯坦家族中发现，ZNF408基因的c.1304G>A;p.Arg435Gln突变和C1qtnf4基因的c.902G>A;p.Gly301Asp突变与IRD的发生相关。这些变异在受影响的个体中呈隐性遗传，并且在种族匹配的控制染色体中不存在。这表明，CTRP4的突变可能与IRD的发生有关[4]。

综上所述，CTRP4是一种重要的分泌蛋白，主要在脑部表达。CTRP4在能量代谢、学习记忆、炎症反应、肿瘤发生发展等方面发挥着重要作用。CTRP4的异常表达与多种疾病的发生发展相关，包括SLE、AD、NB和IRD。CTRP4的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。