Trim35-flox 基因敲除小鼠

TRIM35，也称为三联基序35，是一种重要的E3泛素连接酶。它包含三个结构域：一个RING结构域，一个B-box结构域和一个卷曲螺旋结构域。TRIM35在多种细胞过程中发挥作用，包括细胞增殖、凋亡、免疫反应和病毒防御等。

TRIM35在心脏疾病中发挥重要作用。研究显示，TRIM35可以直接单泛素化组蛋白H2B的赖氨酸120位点（K120），促进染色质重塑，使P53转录因子能够结合到其靶基因的启动子上，从而激活P53的转录活性。在TRIM35过表达的心肌细胞中，P53的转录活性增强，可以启动心脏衰竭过程。这些发现表明，TRIM35和K120泛素化修饰的组蛋白H2B是心肌细胞中与扩张型心肌病发病机制相关的分子特征[1]。

TRIM35还在心脏重塑中发挥作用。研究发现，TRIM35在心脏成纤维细胞中表达上调，并响应转化生长因子β1（TGF-β1）的刺激。在心脏成纤维细胞中特异性敲除TRIM35基因可以显著改善心脏纤维化和肥厚。TRIM35通过泛素化氨基酸转运蛋白SLC7A5，增强氨基酸转运并激活mTORC1信号通路，从而促进心脏成纤维细胞的增殖、迁移和分化，并通过旁分泌信号诱导心肌细胞的肥大生长[2]。

TRIM35在病毒感染中也发挥重要作用。研究发现，猪源TRIM35可以促进猪睾丸细胞中干扰素-β（IFN-β）的表达，抑制日本脑炎病毒（JEV）的复制。TRIM35通过与猪源TNF受体相关因子3（TRAF3）相互作用，催化其K63连接的多聚泛素化，从而上调IFN-β的产生。同时，TRIM35的表达在JEV感染后显著抑制，而过表达TRIM35可以显著上调JEV感染诱导的IFN-β表达，并降低病毒滴度，表明TRIM35是JEV复制的负调节因子[3]。此外，TRIM35还可以通过泛素化降解人腺病毒（HAdV）的E1A蛋白，抑制HAdV的复制[4]。然而，在其他鱼类中，TRIM35对干扰素信号通路的调节作用可能不同。例如，在橙点 grouper 中，TRIM35的过表达可以显著增强病毒复制，并下调干扰素信号分子或效应子的表达[5]。

TRIM35在肿瘤中也发挥重要作用。研究发现，TRIM35在肝细胞癌（HCC）中发挥抑癌基因的作用。TRIM35可以抑制丙酮酸激酶同工酶M2（PKM2）的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的糖酵解代谢。TRIM35的表达与HCC患者的预后相关，TRIM35表达水平低的患者预后较差。TRIM35还可以通过与PKM2相互作用，抑制PKM2的Y105位点磷酸化，从而抑制HCC细胞的肿瘤发生[6]。此外，TRIM35还可以通过与PDK1相互作用，抑制PDK1的表达，从而抑制乳腺癌细胞的增殖并促进细胞凋亡[7]。

TRIM35还在神经系统发育中发挥作用。研究发现，在斑马鱼中，TRIM35-28基因的缺失会导致小胶质细胞前体/周围巨噬细胞的坏死性坏死，表现为这些前体的细胞质肿胀和膜破裂，并伴有中性粒细胞浸润和全身性炎症。TRIM35-28在小胶质细胞前体的存活中发挥细胞自主作用，其缺失导致小胶质细胞发育缺陷[8]。

综上所述，TRIM35是一种重要的E3泛素连接酶，参与调控多种细胞过程，包括细胞增殖、凋亡、免疫反应和病毒防御等。TRIM35在心脏疾病、病毒感染和肿瘤中发挥重要作用。此外，TRIM35还在神经系统发育中发挥作用。TRIM35的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1-10]。