Edf1-flox 基因敲除小鼠

EDF1，也称为内皮分化相关因子1，是一种在多种生物过程中发挥重要作用的蛋白质。EDF1在真核生物中高度保守，参与调控细胞对核糖体碰撞的反应，以及内皮细胞功能和基因转录等过程。EDF1的这些功能与其与其他蛋白质的相互作用密切相关。

EDF1在细胞对核糖体碰撞的反应中发挥重要作用。当细胞在翻译异常mRNA时，核糖体发生碰撞，触发mRNA和新生肽的降解以及核糖体的挽救途径。研究发现，EDF1是一种新的蛋白质，被招募到发生碰撞的核糖体上，以协调细胞对这些压力的响应。通过冷冻电子显微镜分析，研究者发现EDF1和其酵母同源物Mbf1在mRNA进入通道附近的碰撞界面处具有一个保守的40S核糖体亚基结合位点。EDF1招募翻译抑制因子GIGYF2和EIF4E2到发生碰撞的核糖体上，从而启动一个负反馈回路，防止新的核糖体翻译缺陷的mRNA。此外，EDF1还调节对核糖体碰撞的即时早期转录反应。这些发现揭示了EDF1如何协调核糖体介导的质量控制途径的多个响应，并为核糖体介导的质量控制与全局转录调控的交叉提供了新的见解[1]。

EDF1还参与内皮细胞功能和基因转录的调控。在血管内皮生长因子（VEGF）处理的人内皮细胞中，VEGF刺激EDF1的核易位。在细胞核中，EDF1作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的转录共激活因子，PPARγ在血管中具有保护作用。研究发现，沉默EDF1可以阻止VEGF诱导的PPARγ活性，并显著抑制VEGF对PPARγ诱导基因FABP4的表达的刺激作用。此外，沉默EDF1导致FABP4水平下降和一氧化氮产生减少。这些结果表明，EDF1对于VEGF诱导的PPARγ转录活性是必需的[2]。

EDF1还与视网膜病变有关。研究发现，核糖体挽救因子HBS1L的基因缺陷会导致视网膜病变，并伴随Pelota和EDF1的减少。HBS1L基因编码的HBS1 Like Translational GTPase被认为是核糖体挽救的关键因子。研究者发现，一个携带双等位基因HBS1L突变的女性儿童表现出生长受限、发育迟缓和肌张力减退等症状。研究发现，该患者存在视觉功能受损，表现为电视网膜电图（ERG）中a波和b波的振幅减弱。Hbs1ltm1a/tm1a小鼠表现出整个视网膜的严重变薄，特别是外层视网膜光感受器层。TUNEL检测揭示了视网膜变性，这是由于广泛的感光细胞凋亡。HBS1L的丧失导致蛋白质组学分析中的广泛蛋白质改变，包括许多与视网膜病变相关的蛋白质。此外，除了PELO水平下降外，HBS1L的减少还伴随着翻译机制相关蛋白7（Tma7）和内皮分化相关因子1（Edf1）蛋白的减少，后者协调细胞对核糖体碰撞的反应。这种HBS1L和核糖体碰撞传感器（EDF1）之间的新联系进一步突出了核糖体挽救和质量控制机制在维持视网膜健康关键蛋白稳态中的重要作用[3]。

EDF1还参与神经母细胞瘤（NB）的免疫逃逸和CD8+ T细胞功能障碍。研究发现，NB细胞中EDF1的高表达导致Lactosylceramide（LacCer）积累，进而导致下游神经节苷脂GD3的积累。GD3的增加进一步增加了CD52的表达，并导致激活的CD8+ T细胞中免疫检查点基因、趋化性和凋亡相关事件的表达。机制上，EDF1被招募为共激活因子，形成NF-κB/RelA/EDF1复合物，进而阻止ST8SIA1启动子区域的甲基化，以升高其转录水平。这些发现揭示了EDF1/RelA/ST8SIA1轴在NB细胞中GD3的积累中的作用，并导致CD8+ T细胞功能障碍。抑制EDF1可能减少抑制因子并防止NB细胞的免疫逃逸。通过代谢干预调节与NB相关的GD3水平对于调节对当前NB疗法的反应的深度和持续时间是有益的[4]。

EDF1还参与植物的乙烯信号通路和花器官的衰老和脱落。研究发现，植物激素乙烯通过一个单一保守的信号级联介导各种发育过程和细胞过程的启动。乙烯被一个由两个组分组成的组氨酸激酶受体家族感知，这些受体在乙烯结合后被灭活。在没有激素的情况下，这些受体激活CTR1，这是乙烯反应的负调节因子。EIN2蛋白在CTR1和可能的激酶级联下游发挥作用。EIN2的生化功能尚不清楚，但其关键作用体现在EIN2功能丧失突变体对乙烯完全不敏感。在EIN2下游，一系列植物特有的EIN3样转录因子介导乙烯反应。乙烯通过F-box蛋白调节EIN3的稳定性，F-box蛋白参与形成SKP1/cullin/F-box复合物，该复合物靶向蛋白质进行蛋白酶体降解。许多乙烯调节基因已被鉴定出来，包括含有APETALA2结构域的转录因子基因ERF1和EDF1至4，这表明转录级联参与了乙烯反应。这个复杂的核级联的某些组成部分可能被其他信号通路差异调节，这可能是一种可能的机制，用于与其他途径的相互作用和信号整合。随着与其他途径的新交叉点和途径中更多参与者的发现，连接图将更新以包括这些新信息[5]。

EDF1的研究为理解其在细胞对核糖体碰撞的反应、内皮细胞功能和基因转录中的作用提供了重要线索。EDF1的这些功能与其与其他蛋白质的相互作用密切相关。进一步研究EDF1的功能和机制将有助于深入理解其在多种生物学过程中的作用，并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。