Rgr-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Rgr-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-12370

品系全称

C57BL/6JCya-Rgrem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-57811-Rgr-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Rgr-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-12370) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
retinal G protein coupled receptor
基因别称
-
染色体号
Chr 14 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_021340.4 | Ensembl: ENSMUST00000022338
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~618 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1929473Homozygotes for a targeted null mutation, following 8 hours of light, exhibit reductions in both total retinal (mostly 11-cis-retinal) and rhodopsin levels, and over-accumulate all-trans-retinal indicating an impaired visual cycle.
Rgr基因,全称为视网膜G蛋白偶联受体(Retinal G protein-coupled receptor),是一种在视网膜色素上皮(RPE)和Müller细胞中表达的蛋白质。Rgr基因编码的蛋白质RGR在视觉色素循环中发挥重要作用,尤其是在光亮条件下,RGR通过光异构化作用,将全反式视黄醛转化为11-顺式视黄醛,从而促进视色素的再生。RGR蛋白的表达在RPE中呈现从中心到周边的梯度,并且随着视网膜的成熟而逐渐增强[5]。

Rgr基因与年龄相关性黄斑变性(AMD)的发生发展密切相关。AMD是一种导致老年人失明的常见眼病,其特征是脉络膜毛细血管和视网膜色素上皮的萎缩,以及RPE与Bruch膜之间形成的细胞外沉积物,即硬性渗出物。研究发现,人类RGR基因产生一个外显子跳跃的剪接变体RGR-opsin(RGR-d),它是硬性渗出物中的持久成分。异常的RGR蛋白,包括RGR-d,在动物视网膜中表现出脉络膜毛细血管、RPE和光感受器的变性。RGR-d导致较轻的疾病,包括脉络膜毛细血管和RPE的萎缩,以及RPE基底边界处异常RGR-d蛋白的局灶性积聚。脉络膜毛细血管的变性表现为内皮CD31蛋白的减少和超微结构水平的脉络膜毛细血管破裂。眼底病变的特征是老化的RGR-d小鼠出现斑点状脱色。RGR-d在培养细胞中错位并导致强烈的细胞生长缺陷[1]。这些发现支持了AMD与高频率RGR等位基因之间潜在联系的概念。

RGR基因还与非视觉视蛋白家族的扩增有关。在比目鱼Paralichthys olivaceus中,RGRa和RGRb基因起源于硬骨鱼类特异性基因组复制(TSGD)。qRT-PCR结果显示,RGRa和RGRb在眼睛中高表达,而在大脑、心脏、睾丸和鳍中的表达水平相对较弱。原位杂交结果显示,RGRa和RGRb的mRNA阳性信号存在于神经节细胞层,但在RPE和Müller胶质细胞的细胞内区室中不存在。因此,研究者们假设RGRa和RGRb在TSGD后经历了次级功能化[2]。

RGR基因的异常剪接变体RGR-d与AMD的发病机制有关。RGR-d是一种在RPE中产生的异常蛋白,它通过泛素-蛋白酶体系统几乎完全降解,并增加了内质网(ER)应激,触发了未折叠蛋白反应,并表现出强大的细胞毒性。RGR-d小鼠表现出RPE细胞完整性破坏、光感受器凋亡、脉络膜中补体C3的沉积和视网膜及RPE-脉络膜中CD86+CD32+促炎细胞浸润。此外,高脂肪饮食会加剧RGR-d小鼠的AMD样表型。这些发现证实了RGR剪接变体的致病性,并证实了蛋白质病在AMD中的重要作用[3]。

Rgr基因的显性等位基因也与视网膜病变有关。在两个家系中,携带RGR基因末端外显子中c.836dupG(p.Ile280Asn*78)的移码突变的患者,临床表现为视力下降、视野缩小和在昏暗光照下困难。眼底检查显示无症状携带者视网膜弥漫性或网状色素沉着;而有症状的携带者则有脉络视网膜萎缩。FAF成像显示在晚期视网膜病变中广泛信号丢失,而在轻度病例中显示网状超自荧光。OCT显示在晚期疾病中视网膜外层变薄。ERG显示在有症状的携带者中有中重度杆-锥功能障碍;而在无症状的携带者中则正常。两个家系中都发现了一个共享的染色体片段,提示所有三个家系可能起源于单一祖先突变事件[4]。

综上所述,Rgr基因在视觉色素循环、视网膜发育和AMD的发病机制中发挥着重要作用。RGR蛋白的表达和功能受到严格的调控,其异常表达或突变可能导致视网膜病变和AMD的发生。进一步研究Rgr基因的功能和调控机制,有助于深入理解视网膜疾病的发生机制,为开发新的治疗策略提供理论基础。

参考文献:
1. Bao, Xuan, Zhang, Zhaoxia, Guo, Yanjiang, Zhao, Mingwei, Fong, Henry K W. 2021. Human RGR Gene and Associated Features of Age-Related Macular Degeneration in Models of Retina-Choriocapillaris Atrophy. In The American journal of pathology, 191, 1454-1473. doi:10.1016/j.ajpath.2021.05.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34022179/
2. Liu, Yuezhong, Zhang, Wei, Du, Xinxin, Liu, Jinxiang, Zhang, Quanqi. 2019. Genome-wide identification of nonvisual opsin family reveals amplification of RPE-retinal G protein receptor gene (RGR) and offers novel insights into functions of RGR(s) in Paralichthys olivaceus (Paralichthyidae, Teleostei). In Journal of experimental zoology. Part B, Molecular and developmental evolution, 334, 25-36. doi:10.1002/jez.b.22914. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31743605/
3. Ren, Chi, Cui, Haoran, Bao, Xuan, Fong, Henry K W, Zhao, Mingwei. . Proteopathy Linked to Exon-Skipping Isoform of RGR-Opsin Contributes to the Pathogenesis of Age-Related Macular Degeneration. In Investigative ophthalmology & visual science, 64, 41. doi:10.1167/iovs.64.13.41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37883094/
4. Ba-Abbad, Rola, Leys, Monique, Wang, Xinjing, Arno, Gavin, Webster, Andrew R. . Clinical Features of a Retinopathy Associated With a Dominant Allele of the RGR Gene. In Investigative ophthalmology & visual science, 59, 4812-4820. doi:10.1167/iovs.18-25061. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30347075/
5. Tao, L, Shen, D, Pandey, S, Rich, K A, Fong, H K. 1998. Structure and developmental expression of the mouse RGR opsin gene. In Molecular vision, 4, 25. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9841934/