Smarce1-flox 基因敲除小鼠

SMARCE1，也称为BAF57，是SWI/SNF（SWItch/Sucrose Non-Fermentable）染色质重塑复合物的一个核心亚基。SWI/SNF复合物在调节基因表达中发挥着重要作用，通过重塑染色质结构，影响染色质的可及性，从而调控基因的表达。SMARCE1在维持细胞身份和记忆中起着关键作用，特别是在有丝分裂过程中，它作为一个“书签”保护细胞身份，确保细胞在有丝分裂后能够正确地恢复基因表达。

在哺乳动物细胞中，SMARCE1和SMARCB1在有丝分裂期间从增强子区域被替换出来，但仍然结合在启动子上。这种结合对于有丝分裂后正确地重新激活这些基因是必需的。在哺乳动物干细胞中，SMARCE1的缺失会导致基因表达受损，并影响其他书签在特定靶标上的占据，从而导致异常的神经分化[1]。这表明SMARCE1在维持细胞命运记忆和转录重编程中的表观遗传忠实性方面发挥着至关重要的作用。

SMARCE1的缺失在神经母细胞瘤的发生中起着重要作用。SMARCE1基因编码SWI/SNF染色质重塑复合物的核心亚基，位于17q21-ter区域，在神经母细胞瘤中经常被扩增。SMARCE1的高表达与神经母细胞瘤患者的预后不良相关，尤其是在MYCN基因扩增的情况下。SMARCE1与MYCN直接相互作用，对于MYCN介导的下游目标基因的转录激活至关重要，包括PLK1、ODC1和E2F2。这些基因的表达对于神经母细胞瘤细胞的增殖、集落形成和致瘤性至关重要。MYCN还直接通过结合到SMARCE1启动子的非典型E-box来调节SMARCE1的转录，从而增强SMARCE1-MYCN的协同作用[3]。这些发现表明SMARCE1是神经母细胞瘤发生的关键致癌因子，为治疗17q21-ter增益和MYCN扩增的神经母细胞瘤提供了新的潜在靶点。

SMARCE1在脑膜瘤的发生中也起着重要作用。SMARCE1的缺失在脑膜瘤中普遍存在，尤其是在透明细胞脑膜瘤（CCM）中。在CCM中，SMARCE1的缺失导致cBAF复合物无法稳定地结合在染色质上，从而降低了增强子的可及性。此外，残留的核心模块成分增加了含有BRD9的非典型BAF（ncBAF）复合物的形成。这种cBAF功能的衰减和ncBAF复合物活性的增加产生了CCM特有的基因表达特征，与NF2突变的脑膜瘤不同[2]。这些发现为治疗难治性SMARCE1缺陷的CCM肿瘤提供了潜在的治疗方法。

除了在肿瘤发生中的作用外，SMARCE1还与Coffin-Siris综合征（CSS）相关。CSS是一种多系统智力障碍综合征，其特征是经典的形态异常、发育迟缓和器官系统异常。BAF复合物中的基因突变已被证明是CSS的致病原因，包括SMARCE1。在208例CSS患者中，发现SMARCE1基因突变与低张力、多毛症、稀疏的头皮毛发和远端指骨发育不良等表型相关[4]。这表明SMARCE1在维持正常发育和器官功能方面发挥着重要作用。

综上所述，SMARCE1作为一种SWI/SNF染色质重塑复合物的核心亚基，在维持细胞身份、调控基因表达和维持正常发育中发挥着重要作用。SMARCE1的缺失与多种疾病的发生发展相关，包括神经母细胞瘤、脑膜瘤和CSS。深入研究SMARCE1的功能和作用机制将为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。