Park7-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Park7-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-12305

品系全称

C57BL/6JCya-Park7em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-57320-Park7-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Park7-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-12305) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
Parkinson disease (autosomal recessive, early onset) 7
基因别称
DJ-1,Dj1
染色体号
Chr 4 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_020569 | Ensembl: ENSMUST00000030805
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~5
敲除长度
~4.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2135637Homozygous null mice exhibit reduced evoked dopamine overflow in the striatum, resulting primarily from increased dopamine uptake. Mice show hyopactivity, absent long-term depression in medium spiny neurons and decreased sensitivity of nigral neurons to dopamine.
基因Park7,也称为DJ-1,是一种重要的蛋白质,编码的DJ-1蛋白在多种生物学过程中发挥着关键作用。DJ-1蛋白最初被发现是一种肿瘤抑制因子,后来发现其在帕金森病(PD)的发病机制中起着重要作用。DJ-1蛋白具有多种功能,包括抗氧化应激、调节细胞凋亡、维持线粒体稳态以及参与多巴胺稳态等。DJ-1蛋白的突变会导致PD的发生,这些突变通常以常染色体隐性遗传的方式传递。

DJ-1蛋白在神经保护机制中发挥重要作用,能够保护神经元免受氧化应激、神经毒素和突变α-突触核蛋白等有害因素的影响。DJ-1蛋白的这些功能是通过调节各种信号通路、转录因子和分子伴侣功能来实现的。因此,DJ-1蛋白的突变会导致神经保护功能受损,从而增加PD的发生风险[1]。

DJ-1蛋白还能够防止代谢物和蛋白质受到糖酵解代谢物的损害。研究发现,糖酵解代谢物1,3-二磷酸甘油(1,3-BPG)会自发形成一种新型的反应性中间体,这种中间体可以与氨基基团反应,导致蛋白质和代谢物发生损害。DJ-1蛋白通过破坏这种中间体,从而防止蛋白质和代谢物发生损害。DJ-1蛋白的这种功能在细胞代谢碳水化合物中具有高度保守性,与代谢和细胞损伤之间的基本联系有关,这种细胞损伤可能有助于PD的发生[2]。

DJ-1蛋白还能够控制外周神经元的兴奋性和疼痛性神经病变。研究发现,DJ-1蛋白缺陷的小鼠表现出冷感觉过敏、氧化应激和感觉神经元周围神经病变,这些症状在运动障碍出现之前就已经出现。DJ-1蛋白通过调节TRPA1信号通路来控制这种过敏和神经病变。此外,DJ-1蛋白还参与化疗诱导的周围神经病变的发生。DJ-1蛋白的这些功能表明,它可能成为治疗PD相关和其他疼痛性神经病变的新靶点[3]。

DJ-1蛋白的缺乏还会影响小胶质细胞对脂多糖(LPS)诱导的炎症的反应。研究发现,DJ-1蛋白缺陷小鼠的小胶质细胞在LPS诱导的炎症反应中表现出与野生型小鼠不同的表型特征,特别是在II型干扰素和DNA损伤反应信号方面。此外,DJ-1蛋白缺陷的小胶质细胞在形态上也与野生型小鼠有所不同,表现出较少的阿米巴状形态。这些发现表明,DJ-1蛋白的缺乏会影响小胶质细胞的神经炎症反应,可能参与PD的发生和进展[4]。

DJ-1蛋白还能够促进丙酮酸脱氢酶(PDH)的活性和维持Treg细胞在衰老过程中的稳态。PDH是三羧酸循环(TCA)的关键酶,DJ-1蛋白通过与PDHE1-β结合,抑制PDHE1-α的磷酸化,从而促进PDH的活性和氧化磷酸化(OXPHOS)。DJ-1蛋白的缺乏会损害Treg细胞的生存和增殖,导致Treg细胞稳态的失衡,从而在衰老过程中导致免疫系统的功能障碍[5]。

DJ-1蛋白是PINK1/parkin介导的线粒体自噬(mitophagy)的关键下游介质。PINK1和parkin共同介导选择性自噬受损线粒体,而DJ-1蛋白的缺乏会阻断mitophagy进一步下游的过程,通过抑制选择性自噬受体optineurin募集到去极化的线粒体。这些发现表明,DJ-1蛋白的缺乏会导致mitophagy功能障碍,这是常染色体隐性PD的共同致病机制[6]。

DJ-1蛋白的突变是常染色体隐性PD的已知原因之一。然而,对PRKN、PARK7和PINK1基因中杂合性私有变体在PD风险中的作用的研究表明,这些基因中杂合性私有变体的过度负担与PD风险之间没有显著关联。这表明,在PD的发病机制中,可能存在其他遗传和环境因素的共同作用[7]。

在斑马鱼模型中,park7基因的突变导致大脑转录组中铁反应元件(IRE)基因集的表达发生改变。研究发现,park7基因突变导致具有高质量IRE的基因集在4个月大的park7-/-突变斑马鱼大脑中显著改变。这些基因的表达变化可能与铁代谢失调和/或氧化应激有关,揭示了目前尚不清楚的机制,这些机制对5'和3' IRE具有不同的整体影响[8]。

基因编辑技术的发展为研究DJ-1蛋白的功能提供了新的工具。CRISPR RNA引导的内切酶可以产生DNA断裂,而类似的RNA操作方法尚未可用。然而,研究发现,CRISPR引导的RNA断裂在人类细胞中可以被修复,并且这种修复可以用于程序化删除人类转录本中的特定序列,从而恢复基因功能[9]。

综上所述,基因Park7/DJ-1在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括神经保护、线粒体稳态、免疫调节和细胞代谢等。DJ-1蛋白的突变会导致PD的发生,并且与PD的发病机制密切相关。DJ-1蛋白的功能研究有助于深入理解PD的发病机制,为PD的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Skou, Line Duborg, Johansen, Steffi Krudt, Okarmus, Justyna, Meyer, Morten. 2024. Pathogenesis of DJ-1/PARK7-Mediated Parkinson's Disease. In Cells, 13, . doi:10.3390/cells13040296. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38391909/
2. Heremans, Isaac P, Caligiore, Francesco, Gerin, Isabelle, Van Schaftingen, Emile, Bommer, Guido T. . Parkinson's disease protein PARK7 prevents metabolite and protein damage caused by a glycolytic metabolite. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119, . doi:10.1073/pnas.2111338119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35046029/
3. Lee, Sang Hoon, Tonello, Raquel, Lee, Kihwan, Park, Chul-Kyu, Berta, Temugin. 2024. The Parkinson's disease DJ-1/PARK7 gene controls peripheral neuronal excitability and painful neuropathy. In Brain : a journal of neurology, , . doi:10.1093/brain/awae341. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39486088/
4. Lind-Holm Mogensen, Frida, Sousa, Carole, Ameli, Corrado, Grünewald, Anne, Michelucci, Alessandro. 2024. PARK7/DJ-1 deficiency impairs microglial activation in response to LPS-induced inflammation. In Journal of neuroinflammation, 21, 174. doi:10.1186/s12974-024-03164-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39014482/
5. Danileviciute, Egle, Zeng, Ni, Capelle, Christophe M, Ollert, Markus, Hefeng, Feng Q. 2022. PARK7/DJ-1 promotes pyruvate dehydrogenase activity and maintains Treg homeostasis during ageing. In Nature metabolism, 4, 589-607. doi:10.1038/s42255-022-00576-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35618940/
6. Imberechts, Dorien, Kinnart, Inge, Wauters, Fieke, Verfaillie, Catherine, Vandenberghe, Wim. . DJ-1 is an essential downstream mediator in PINK1/parkin-dependent mitophagy. In Brain : a journal of neurology, 145, 4368-4384. doi:10.1093/brain/awac313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36039535/
7. Hu, Jing, Waters, Cheryl H, Spiegelman, Dan, Bustos, Bernabe I, Lubbe, Steven J. 2022. Gene-based burden analysis of damaging private variants in PRKN, PARK7 and PINK1 in Parkinson's disease cohorts of European descent. In Neurobiology of aging, 119, 136-138. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2022.07.012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36305379/
8. Chin, Hui Yung, Lardelli, Michael, Collins-Praino, Lyndsey, Barthelson, Karissa. 2021. Loss of park7 activity has differential effects on expression of iron responsive element (IRE) gene sets in the brain transcriptome in a zebrafish model of Parkinson's disease. In Molecular brain, 14, 83. doi:10.1186/s13041-021-00792-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34030724/
9. Nemudraia, Anna, Nemudryi, Artem, Wiedenheft, Blake. 2024. Repair of CRISPR-guided RNA breaks enables site-specific RNA excision in human cells. In Science (New York, N.Y.), 384, 808-814. doi:10.1126/science.adk5518. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38662916/