Ltb4r2-flox 基因敲除小鼠

Ltb4r2，也称为BLT2，是白细胞三烯B4（Leukotriene B4，LTB4）的一种高亲和力受体。LTB4是一种在炎症过程中起关键作用的脂质介质，能够激活其受体，从而引起一系列生物学效应，包括血管通透性增加、白细胞趋化、平滑肌收缩和细胞增殖等。BLT2在多种细胞类型中表达，包括免疫细胞、上皮细胞和肿瘤细胞，其表达水平和功能可能与炎症性疾病、肿瘤发生和发展等多种病理过程密切相关。

在肝细胞癌（HCC）的研究中，激活的肝星状细胞（aHSC）被认为是一种潜在的治疗靶点。研究发现，选择性地在aHSC中敲除硬脂酰辅酶A去饱和酶-2（Scd2）可以抑制肿瘤中的核β-catenin和YAP1，并预防肝脏肿瘤的发生。这种肿瘤抑制与LTB4R2及其高亲和力氧化脂质配体12-羟基十七碳三烯酸（12-HHTrE）的减少有关。基因或药理抑制LTB4R2可以复制CTNNB1和YAP1的失活，并在体外和体内抑制肿瘤生长。单细胞RNA测序显示，肿瘤相关aHSC表达Cyp1b1，但不表达其他12-HHTrE生物合成基因。aHSC以依赖SCD和CYP1B1的方式释放12-HHTrE，其条件培养基在HCC细胞中重现了12-HHTrE的LTB4R2介导的肿瘤促进作用。在HCC患者中，CYP1B1表达的aHSC与LTB4R2阳性的HCC细胞相邻，而LTB4R2的拮抗或敲低可以抑制患者HCC类器官的生长。这些发现表明，aHSC介导的12-HHTrE-LTB4R2-CTNNB1-YAP1通路可能是HCC治疗的一个潜在靶点[1]。

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性很强的乳腺癌亚型，其预后较差。研究发现，TNBC样品中LTB4R/LTB4R2基因的CpG岛存在显著的低甲基化。与正常样品相比，TNBC样品中该区域的DNA低甲基化通过亚硫酸氢盐Sanger测序得到证实。基因表达通常与启动子甲基化呈负相关，因此，该研究发现的启动子低甲基化可能作为LTB4R/LTB4R2高表达的间接标记，并可通过简单的甲基化敏感PCR测试进行检测。RNA-seq表达和DNA甲基化数据表明，LTB4R和LTB4R2基因的表达与CpG位点cg12853742和cg21886367的DNA甲基化显著负相关，提示这些基因在CpG岛异常低甲基化的肿瘤中上调。Kaplan-Meier分析显示，LTB4R上调的TNBC患者总体生存率较差。这些结果提示，LTB4R/LTB4R2的表观遗传状态可能是TNBC的一个新的、潜在的、预测的和预后生物标志物，这些发现可能通过引入新的治疗辅助剂作为抗癌药物，从而改善TNBC患者的个体化治疗[2]。

癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过招募骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）促进肿瘤生长。5-脂氧合酶（5-LO）在髓系细胞中高度表达，是合成LTB4的关键酶，而LTB4通过激活其受体BLT2参与肿瘤进展。研究发现，CAFs通过教育MDSCs来促进高度硬化性肝内胆管癌（ICC）的癌症干细胞特性，而BLT2阻断则可以增强化疗在ICC患者来源的异种移植模型中的疗效。这些发现揭示了CAFs通过教育MDSCs来协调最佳癌症干细胞增强微环境的作用，并表明5-LO/LTB4-BLT2轴是ICC化疗耐药性的有希望的靶向治疗靶点[3]。

瞬时受体电位香草酸亚家族V成员1（TRPV1）是一种对热、辣椒素、辛辣化学物质和其他有害刺激敏感的离子通道，在疼痛通路中起着重要作用。TRPV1是几种新型镇痛药物的目标，因此，TRPV1基因变异可能代表药物效应的药理遗传调节剂的候选者。研究发现，基于AmpliSeq™库和Ion Personal Genome Machine（PGM）测序的NGS方法是一种高效的突变检测方法，适用于TRPV1及其功能相关基因的大规模测序[4]。

综上所述，LTB4R2在多种疾病中发挥重要作用，包括HCC、TNBC、ICC和疼痛通路。LTB4R2的表达水平和功能可能与炎症性疾病、肿瘤发生和发展等多种病理过程密切相关。此外，LTB4R2还与其他基因和通路相互作用，共同调控细胞功能和疾病发生。LTB4R2的研究有助于深入理解LTB4信号通路的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。