Fads2-flox 基因敲除小鼠

FADS2，也称为脂肪酸去饱和酶2，是一种重要的酶，在哺乳动物脂肪酸代谢中起着关键作用。FADS2主要位于人类染色体的11q12-13.1区域，与FADS1和FADS3基因相邻，这些基因共同负责高度不饱和脂肪酸（HUFA）的生物合成。FADS2具有Δ6、Δ8和Δ4去饱和活性，能够催化多种不饱和脂肪酸的合成。FADS2的功能不仅限于脂肪酸代谢，它在多种疾病的发生发展中也发挥着重要作用，包括癌症、炎症、生殖健康和认知功能等。

研究表明，FADS2的表达与mTOR信号通路和SREBP-1/2活性密切相关。在多种癌症类型中，FADS2的表达与mTOR信号通路和SREBP-1/2活性呈正相关，并且FADS2的表达与某些癌症类型的预后相关。通过删除Tsc2或过表达SREBP-1/2，可以激活mTOR信号通路，从而增加FADS2 mRNA的表达和 sapienate 代谢。相反，抑制mTOR信号通路会降低FADS2的表达和 sapienate 生物合成。因此，mTOR信号通路和SREBP活性的激活可以通过增加FADS2的表达来激活 sapienate 代谢。靶向mTOR信号通路可以减少体内 sapienate 代谢[1]。

FADS2的功能在癌症的发生发展中发挥着重要作用。FADS2的活性是多种癌症类型的关键驱动因素，通过高度不饱和脂肪酸（HUFA）信号通路的前体，如花生四烯酸。FADS2的沉默会导致MCF7细胞和体内乳腺癌中sciadonic acid (5Z,11Z,14Z-20:3)的合成。5Z,11Z,14Z-20:3在结构上与花生四烯酸 (5Z,8Z,11Z,14Z-20:4) 相同，只是缺少了Δ8双键，这对于前列腺素和白三烯等二十烷类化合物的合成是必需的。棕榈酸对SCD和FADS2具有底物特异性。黑色素瘤、前列腺癌、肝癌和肺癌细胞对SCD抑制不敏感，表现出FADS2活性的增加和 sapienic acid 生物合成的增加。在肝细胞癌患者中发现的升高的血清 mead 酸水平表明对花生四烯酸的需求未得到满足。FADS2环状RNA在结直肠癌和肺癌组织中水平较高，并且与结直肠癌患者的总生存期较短相关。这些证据支持未来对FADS2作为一系列肿瘤疾病中肿瘤抑制因子的作用进行进一步研究[2]。

在鱼类中，FADS2基因的敲除会导致LC-PUFA生物合成途径的改变，通过替代的Δ8途径，从而影响繁殖健康。研究发现，在斑马鱼中，FADS2基因的编辑会导致LC-PUFA生物合成途径中的ω6和ω3系列的第一步转化受到损害，最终导致卵子的质量下降。这些数据表明，斑马鱼中存在一个替代的Δ8途径，该途径绕过了体内LC-PUFA生物合成的第一步，并且斑马鱼的双功能FADS2酶实际上是一个三功能Δ6/Δ5/Δ8去饱和酶[3]。

STING蛋白通过抑制FADS2的活性，调节PUFA去饱和，从而协调炎症反应和代谢稳态。STING的敲除和激动剂介导的降解会增加FADS2相关的去饱和活性，导致PUFA衍生物的积累，从而驱动产热。STING激动剂可以直接激活FADS2依赖的去饱和，促进代谢改变。PUFAs反过来抑制STING，从而调节抗病毒反应，并有助于解决STING相关的炎症。因此，STING和FADS2之间存在一个负反馈回路，精细调节炎症反应。这些结果表明，代谢改变在人类病理学中起着重要作用，这些病理学涉及STING的异常激活，并且STING靶向治疗可能具有潜在的应用价值[4]。

FADS1和FADS2基因多态性会影响ω-3和ω-6脂肪酸血浆浓度与妊娠期体重增加的关系。研究发现，FADS1和FADS2基因多态性与妊娠期体重增加相关。在199名孕妇的前瞻性队列研究中，发现FADS1和FADS2基因多态性对妊娠期体重有直接影响；然而，只有FADS2的SNP rs174575对整个妊娠期间的体重有显著的正向直接影响。在SNPs对PUFAs血浆水平的影响方面，发现FADS1的SNP rs174561和FADS2的SNP rs174575对ω-3（二十碳五烯酸和α-亚麻酸）的血浆浓度有直接的不利影响，而只有SNP rs174575对ARA和ARA/LA（花生四烯酸/亚油酸）比例、ω-6产物有正向直接影响，而FADS2的SNP rs3834458对EPA的血浆浓度有不利影响，导致其增加。携带FADS2 SNP rs3834458的杂合子和纯合子小等位基因的女性表现出较大的ω-3系列底物浓度，这表明对女性健康有保护作用[5]。

FADS1和FADS2基因多态性与必需脂肪酸代谢相关。FADS基因簇多态性与LC-PUFA水平相关，这些多态性在多种人类组织中表现出显著的影响。携带FADS基因簇小等位基因的个体表现出增强的去饱和酶底物水平和降低的去饱和酶产物水平，这表明多态性可能导致去饱和酶表达或活性下降。这些结果在多个关联研究中得到复制，并在最近的全基因组关联研究中得到证实。这些发现表明，FADS基因簇多态性是除脂肪酸合成营养调节以外的LC-PUFA合成的另一个重要调节因子[6]。

FADS2基因多态性与慢性乙型肝炎（CHB）感染风险相关。研究发现，FADS2的SNP rs174568、rs174601和rs2727270与CHB感染的风险显著相关。当根据性别分层时，携带FADS2的TC基因型的男性CHB感染风险降低。此外，年龄分层分析显示，在50岁以下的人群中，这三种SNPs的T等位基因和TC基因型在CHB病例中较少见。相关性分析还显示，这三种SNPs与HBV-DNA复制或乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平没有统计学上的显著关系。因此，这些数据表明，rs174568、rs174601和rs2727270可能影响不同年龄或性别亚组的CHB结果，并可能成为某些人群中CHB感染的预测或诊断生物标志物[7]。

FADS1和FADS2基因在维持认知功能中发挥着重要作用。研究发现，FADS基因的表达与认知功能相关。FADS1在脑组织的表达与认知功能的维持相关，而FADS2在脑组织的表达与认知功能的维持相关。此外，FADS1和FADS2在脑组织和血液中的表达对认知功能的维持也有影响。这些发现为FADS基因作为维持认知功能的潜在靶基因提供了证据[8]。

FADS1-FADS2基因簇与多囊卵巢综合征（PCOS）的风险相关。研究发现，FADS1-FADS2基因簇与PCOS相关。在1918例PCOS病例和1889例年龄匹配的对照组中进行的病例对照研究表明，FADS1-FADS2基因簇的等位基因频率与PCOS的风险相关。此外，PCOS患者的FADS2表达水平降低，且FADS2的表达水平与PCOS的风险等位基因C的剂量相关。这些结果表明，FADS1-FADS2基因簇是PCOS的易感基因[9]。

FADS基因簇变异对FADS1和FADS2基因表达的组织特异性影响。研究发现，FADS基因簇的常见SNPs与FADS1和FADS2基因在44种不同人类组织中的表达相关。FADS1和FADS2的表达在所有44种组织中都被检测到。在12种组织中，FADS1基因表达存在显著的cis-eQTLs，而在23种组织中，FADS2基因表达存在显著的cis-eQTLs。有趣的是，发现的eQTLs被发现与FADS1和FADS2表达的相反方向相关。这些发现表明，FADS基因簇的常见SNPs影响多种组织中FADS1和FADS2的转录，并提出FADS1和FADS2的相反表达如何影响中间分子（如LC-PUFA和LC-PUFA含量甘油三酯水平）以及最终与炎症性疾病和脑健康相关的临床表型的重要问题[10]。

综上所述，FADS2是一种重要的脂肪酸去饱和酶，在脂肪酸代谢和多种疾病的发生发展中发挥着重要作用。FADS2的表达与mTOR信号通路和SREBP-1/2活性密切相关，并且FADS2的表达与某些癌症类型的预后相关。FADS2的活性在癌症、炎症、生殖健康和认知功能等方面发挥着重要作用。FADS1和FADS2基因多态性会影响LC-PUFA的生物合成和代谢稳态，并与多种疾病的发生发展相关。FADS基因簇变异对FADS1和FADS2基因表达的组织特异性影响也表明了其在多种生物学过程中的重要作用。