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Stk3-flox 基因敲除小鼠

Name: Stk3-flox条件性敲除小鼠-现货-赛业生物
Brand: 赛业生物 (Cyagen)
SKU: S-CKO-12001

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复苏/繁育服务

产品名称

Stk3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-12001

品系全称

C57BL/6JCya-Stk3^em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-56274-Stk3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Stk3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-12001) were purchased from Cyagen.

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cKO小鼠库模型

Hippo信号通路

MAPK信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因

Stk3

基因全称

基因别称

染色体号

Chr 15 (Mouse)

NCBI ID

56274 (Mouse)

转录本 ID

NCBI: NM_019635 | Ensembl: ENSMUST00000018476

修饰方式

条件性基因敲除

靶向范围

Exon 4

敲除长度

~1.4 kb

下载方案

S-CKO-12001_6J_56274_Stk3_Exon 4_strategy.pdf

品系说明

该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。

表型提示

MGI:1928487Homozygous inactivation of this gene generally results in mice that are viable, fertile and developmentally normal. A small subset of mice homozygous for a knock-out allele develop mammary tumors in the absence of immunological defects.

Stk3，也称为Mammalian STE20-like protein kinase 2 (MST2)，是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，是Hippo信号通路的核心成分。Hippo信号通路在调节器官大小、细胞增殖、凋亡和细胞命运等方面发挥重要作用。Stk3通过磷酸化其下游效应器Yes-associated protein (YAP)及其相关蛋白TAZ，调控YAP的活性，进而影响YAP的核转位和转录活性。YAP的活性状态与多种生物学过程相关，包括细胞增殖、凋亡、迁移和器官发育等。因此，Stk3在维持组织稳态和抑制肿瘤发生发展中发挥重要作用。

在肝脏恶性转化过程中，葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）催化糖原分解的最后一步，其下调会导致葡萄糖在恶性转化前的细胞中积累。积累的糖原会经历液-液相分离，导致Laforin-Mst1/2复合物的组装，进而将Hippo激酶Mst1/2隔离在糖原液滴中，解除其对YAP的抑制。此外，G6PC或另一种糖原分解酶-肝脏糖原磷酸化酶（PYGL）的缺乏会导致人类和小鼠的糖原储存疾病，并伴随肝脏肿大和肿瘤发生，这种肿瘤发生依赖于YAP。因此，癌症起始细胞采取糖原储存模式，通过糖原相分离阻断Hippo信号通路，从而增加肿瘤发生[1]。

食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种侵袭性疾病，预后较差，其发生发展是由于关键细胞生长调节因子失活导致细胞增殖失控和恶性程度增加。STK3激酶，也称为MST2，在免疫调节、器官发育、细胞分化和癌症抑制中发挥重要作用。研究发现，STK3激酶在ESCC组织中的表达水平较高，且细胞内的活性氧（ROS）可以诱导STK3的自磷酸化，导致p-STK3/4的升高。STK3激酶的激活可以抑制ESCC细胞的增殖和迁移，通过触发细胞凋亡和抑制细胞周期。STK3激酶的激活还可以磷酸化FOXO1Ser212，促进其核转位，增强其转录活性，并上调TP53INP1和P21的表达。此外，TP53INP1和P21的敲低可以显著增加肿瘤的增殖，突出了它们在ESCC肿瘤发生中的重要作用。STK3激酶在ESCC中表达水平较高，可以被细胞内的ROS激活，抑制细胞增殖和迁移。STK3激酶的激活还可以通过FOXO1-TP53INP1/P21途径调节ESCC细胞的凋亡和细胞周期阻滞[2]。

Hippo信号通路通过抑制Wnt信号通路来限制心肌细胞的增殖和心脏大小。研究发现，在发育中的小鼠心脏中敲除Hippo信号通路的成分会导致心脏过度生长和心肌细胞增殖增加。基因表达谱和染色质免疫沉淀实验表明，Hippo信号通路负调节Wnt信号通路的一部分靶基因。遗传相互作用研究表明，β-catenin杂合性缺失可以抑制Hippo心肌细胞过度生长表型。此外，Hippo效应因子YAP与β-catenin在Sox2和Snai2基因上相互作用。这些数据揭示了Hippo和Wnt信号通路之间的核相互作用，这种相互作用限制了心肌细胞增殖并控制了心脏大小[3]。

Stk3激酶通过激活Ras-MAPK介导的细胞周期进程促进胃癌的发生，并作为独立的预后生物标志物。研究发现，STK3在胃癌组织中的表达水平较高，其表达水平与胃癌患者的预后不良相关。此外，STK3可以激活Ras-MAPK信号通路，促进细胞周期进程，从而促进胃癌的发生发展[4]。

STK3通过激活NF-κB信号通路招募CD8+ T细胞抑制卵巢癌进展。研究发现，STK3在卵巢癌组织中的表达水平较低，且低表达与卵巢癌患者的预后不良相关。STK3的过表达可以显著抑制卵巢癌细胞在体外的增殖、凋亡和迁移，并抑制肿瘤在体内的生长。此外，STK3可以通过激活NF-κB信号通路促进CD8+ T细胞的迁移，从而抑制卵巢癌的进展[5]。

STK3通过诱导Kelch样ECH相关蛋白1磷酸化和核因子红系2相关因子2降解促进脓毒性心肌病中的氧化应激和线粒体损伤。研究发现，STK3可以通过磷酸化Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）抑制抗氧化基因的转录，导致核因子红系2相关因子2（Nrf2）的降解。STK3的敲除可以减轻心肌炎症和心肌细胞死亡，改善心肌结构和功能。此外，STK3的敲除可以恢复正常的心肌细胞线粒体膜电位和ATP产生，抑制细胞凋亡，并挽救抗氧化基因的表达[6]。

STK3通过PI3K/AKT/mTOR信号通路调节胰腺癌细胞增殖和凋亡。研究发现，STK3在胰腺癌组织中的表达水平较低，且低表达与胰腺癌患者的预后不良相关。STK3的过表达可以显著抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进细胞凋亡。此外，STK3对增殖和凋亡的影响与PI3K/AKT/mTOR信号通路密切相关。RASSF1在STK3调节PI3K/AKT/mTOR信号通路中发挥重要作用。裸鼠异种移植实验表明，STK3具有体内抗肿瘤作用[7]。

TRIM69-MST2信号轴调节中心体动力学和染色体分离。研究发现，TRIM69基因缺失会导致癌症细胞中心体分散和染色体分离缺陷。TRIM69与MST2直接结合，将MST2重新分布到细胞核周围细胞骨架，促进其与Polo样激酶1（PLK1）的关联，并刺激MST2在S15位点的磷酸化。TRIM69还可以促进微管束和中心体分离，这需要PRC1和DYNEIN的参与。因此，TRIM69是调节中心体动力学和促进双极有丝分裂的新的信号通路的近端调节因子[8]。

激活的YAP/KLF5转录级联反应在肾小管细胞中加重肾脏损伤。研究发现，肾小管YAP在肾脏损伤后6小时内被激活。肾小管YAP的缺失可以显著减轻肾小管细胞过度增殖、肾小管损伤和肾脏炎症。YAP可以促进转录因子KLF5的转录。KLF5的敲低可以预防肾小管细胞过度增殖、肾小管损伤和肾脏炎症。因此，肾小管YAP是肾脏损伤的关键参与者。YAP和KLF5形成一个转录级联反应，其中肾脏损伤引起的肾小管YAP激活促进KLF5的转录。这种级联反应的激活导致肾小管细胞过度增殖、肾小管损伤和肾脏炎症[9]。

在超重或肥胖的年轻人中，减重后脂肪组织中Hippo信号通路核心成分的基因表达发生变化。研究发现，与正常体重个体相比，超重或肥胖个体的皮下脂肪组织（SAT）中Hippo信号通路上游成员MST2、LATS2和SAV1的mRNA表达水平降低。在超重或肥胖个体中，SAT的SAV1和LATS2表达与脂肪因子ADIPOQ和SLC2A4表达呈正相关。在减重后，SAT的STK3、LATS2和SAV1表达水平升高，胰岛素敏感性增加。减重后，SAT的SLC2A4表达与STK3、LATS2和YAP表达呈正相关。因此，肥胖与年轻人SAT中Hippo信号通路上游效应因子的mRNA表达变化相关。减重可以改善脂肪生成能力[10]。

综上所述，Stk3作为Hippo信号通路的核心成分，在调节细胞增殖、凋亡、迁移和器官发育等方面发挥重要作用。STK3在多种癌症中发挥重要作用，包括食管鳞状细胞癌、胃癌、卵巢癌和胰腺癌。STK3可以通过激活不同的信号通路，如FOXO1-TP53INP1/P21、Ras-MAPK、NF-κB和PI3K/AKT/mTOR等，影响肿瘤的发生发展。此外，STK3还可以通过调节中心体动力学和染色体分离，影响细胞分裂过程。因此，STK3的研究有助于深入理解Hippo信号通路的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：

1. Liu, Qingxu, Li, Jiaxin, Zhang, Weiji, Chen, Lanfen, Zhou, Dawang. 2021. Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation. In Cell, 184, 5559-5576.e19. doi:10.1016/j.cell.2021.10.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34678143/

2. Zhao, Ziying, Chu, Yuan, Feng, Anqi, Chen, Tao, Xu, Meidong. 2024. STK3 kinase activation inhibits tumor proliferation through FOXO1-TP53INP1/P21 pathway in esophageal squamous cell carcinoma. In Cellular oncology (Dordrecht, Netherlands), 47, 1295-1314. doi:10.1007/s13402-024-00928-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38436783/

3. Heallen, Todd, Zhang, Min, Wang, Jun, Johnson, Randy L, Martin, James F. . Hippo pathway inhibits Wnt signaling to restrain cardiomyocyte proliferation and heart size. In Science (New York, N.Y.), 332, 458-61. doi:10.1126/science.1199010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21512031/

4. Chen, Bonan, Chan, Wai Nok, Mui, Chun Wai, To, Ka Fai, Kang, Wei. 2021. STK3 promotes gastric carcinogenesis by activating Ras-MAPK mediated cell cycle progression and serves as an independent prognostic biomarker. In Molecular cancer, 20, 147. doi:10.1186/s12943-021-01451-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34772410/

5. Wang, Xiangyu, Wang, Fengmian, Zhang, Zhi-Gang, Yang, Xiao-Mei, Zhang, Rong. 2020. STK3 Suppresses Ovarian Cancer Progression by Activating NF-κB Signaling to Recruit CD8+ T-Cells. In Journal of immunology research, 2020, 7263602. doi:10.1155/2020/7263602. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33062724/

6. Zhu, Hang, Dai, Zhe, Liu, Xiaoman, Zhou, Hao, Wang, Yijin. 2023. Serine/threonine kinase 3 promotes oxidative stress and mitochondrial damage in septic cardiomyopathy through inducing Kelch-like ECH-associated protein 1 phosphorylation and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 degradation. In International journal of biological sciences, 19, 1369-1381. doi:10.7150/ijbs.80800. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37056939/

7. Chen, Jun, Liu, Fuqiang, Wu, Jiao, Jiang, Zhongxiang, Jiang, Zheng. 2023. Effect of STK3 on proliferation and apoptosis of pancreatic cancer cells via PI3K/AKT/mTOR pathway. In Cellular signalling, 106, 110642. doi:10.1016/j.cellsig.2023.110642. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36871796/

8. Wang, Yilin, Risteski, Patrik, Yang, Yang, Bowser, Jessica, Vaziri, Cyrus. . The TRIM69-MST2 signaling axis regulates centrosome dynamics and chromosome segregation. In Nucleic acids research, 51, 10568-10589. doi:10.1093/nar/gkad766. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37739411/

9. Liu, Yang, Wang, Yu, Xu, Chunhua, Zheng, Zhihua, Xia, Yin. 2024. Activation of the YAP/KLF5 transcriptional cascade in renal tubular cells aggravates kidney injury. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 32, 1526-1539. doi:10.1016/j.ymthe.2024.02.031. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38414248/

10. Nikołajuk, Agnieszka, Stefanowicz, Magdalena, Strączkowski, Marek, Karczewska-Kupczewska, Monika. 2023. Changes in Adipose Tissue Gene Expression of the Core Components of the Hippo Signaling Pathway in Young Adults with Uncomplicated Overweight or Obesity Following Weight Loss. In The Journal of nutrition, 153, 665-672. doi:10.1016/j.tjnut.2023.01.024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36805181/

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Stk3-flox 基因敲除小鼠

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