Atxn10-flox 基因敲除小鼠

ATXN10基因编码一种称为ataxin-10的蛋白质，与多种疾病相关，包括脊髓小脑性共济失调（SCA10）。SCA10是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，主要在美洲，特别是墨西哥地区流行。该疾病的临床表现包括进行性共济失调和癫痫，但具有广泛的表型变异性和较低的渗透性。由于SCA10的诊断与其他共济失调重叠，分子诊断至关重要[1]。

ATXN10基因中的五核苷酸重复序列ATTCT的扩张被认为是SCA10的致病原因。当这种重复完全渗透时，其大小为850-4,500个重复。研究发现，重复的组成可以影响疾病，例如癫痫。有研究报道，在墨西哥的一个家族中，我们发现了纯的(ATTCT)n和混合的(ATTCT)n-(ATTCC)n扩张。我们使用无扩增靶向测序和光学基因组图谱来解密这些重复扩张的组成。我们发现重复扩张的嵌合程度相当大。这种嵌合在ATXN10扩张个体中的皮肤成纤维细胞中通过RNAScope原位杂交得到证实。所有具有混合ATXN10重复扩张的受影响的家族成员都表现出脊髓小脑共济失调和癫痫的典型临床特征。相比之下，具有纯ATXN10扩张的个体出现帕金森病或未受影响，即使在个体年龄超过SCA10平均发病年龄20岁以上的情况下。我们的发现表明，纯(ATTCT)n扩张是非致病的，而重复的打断，例如(ATTCC)n，是导致SCA10所必需的[2]。

此外，ATXN10基因突变还与肾单位萎缩症（NPHP）和Joubert综合征（JBTS）等ciliopathy综合征相关。这些疾病是由于睫状体功能受损导致肾单位丢失、肾功能受损和小脑发育不良。ATXN10基因突变如何导致这些疾病仍然未知。有研究表明，ATXN10基因的先天性缺失导致胚胎在E10.5左右死亡，与心包积液和横纹肌缺失有关。同样，在发育中的内皮细胞（Tie2-Cre）和心肌（cTnT-Cre）中特异性地缺失ATXN10也会导致胚胎死亡，后者发生严重的心脏畸形。使用可诱导的Cagg-CreER在出生后阶段系统地破坏ATXN10，我们发现ATXN10对成年小鼠的生存也是必需的。ATXN10的缺失导致严重的胰腺和肾脏异常，导致成年小鼠在ATXN10删除后几周内死亡。对这些表型的评估进一步确定了这些组织中的快速上皮-间质转化（EMT）。在胰腺中，表型包括腺泡到导管的化生和EMT的迹象，以及异常的睫状体形成和与胰腺功能不全或喂养或营养摄入缺陷相关的严重葡萄糖稳态缺陷[3]。

最后，有研究报道，ATXN10基因中的ATTCT五核苷酸重复序列的扩张与SCA10的发生有关。SCA10的特点是共济失调、精神疾病、抽搐，并位于22q13.311。它是由ATXN10基因内含子9中800-4500个ATTCT重复的扩张引起的。ATXN10基因编码ataxin-10蛋白（称为E46L），参与轴突生成[4]。

综上所述，ATXN10基因编码的ataxin-10蛋白在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞分裂和细胞骨架重塑。ATXN10基因突变与多种疾病相关，包括SCA10、NPHP和JBTS。ATXN10基因突变导致的疾病表型多样，包括共济失调、癫痫、肾功能受损和小脑发育不良。进一步研究ATXN10基因的生物学功能和突变机制对于理解相关疾病的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义[1][2][3][4]。