Cnot4-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Cnot4-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-11632

品系全称

C57BL/6JCya-Cnot4em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-53621-Cnot4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Cnot4-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-11632) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
CCR4-NOT transcription complex, subunit 4
基因别称
Not4,Not4h,Not4hp
染色体号
Chr 6 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001164413.1 | Ensembl: ENSMUST00000114993
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 7
敲除长度
~634 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1859026Mice homozygous for a knock-out allele exhibit abnormal placental and chorion formation and complete lethality throughout fetal growth and development.
Cnot4,也称为CCR4-NOT转录复合物亚基4,是一种重要的蛋白质,在真核生物的基因表达调控中发挥着关键作用。Cnot4是CCR4-NOT复合物的一个组成部分,该复合物是主要的mRNA脱腺苷化酶。mRNA脱腺苷化是mRNA降解的关键步骤,对于调控基因表达至关重要。Cnot4作为CCR4-NOT复合物的调节亚基,在mRNA降解、DNA损伤修复和染色质重塑等过程中发挥重要作用。

Cnot4在多种生物学过程中发挥作用,包括细胞增殖、分化、发育和代谢等。研究发现,Cnot4的异常表达与多种疾病的发生和发展相关,如肝癌、肺癌、胰腺癌等。此外,Cnot4还与免疫逃避和抗肿瘤免疫治疗耐药性有关。

在肝癌中,TNKS1BP1被发现在促进肝癌进展和免疫逃避中起关键作用。TNKS1BP1通过促进CNOT4的泛素化,抑制自噬并诱导脂质积累,从而促进肝癌的发生和发展。此外,TNKS1BP1的敲低可以与抗PD-L1治疗协同作用,通过上调肿瘤细胞上的PD-L1表达和重塑肿瘤微环境来增强抗肿瘤免疫反应[1]。

在雄性生殖细胞减数分裂过程中,CNOT4对于胚胎发育和减数分裂的进展至关重要。Cnot4的敲除会导致DNA损伤修复缺陷和X、Y染色体之间的同源交叉异常。CNOT4作为CCR4-NOT复合物的mRNA适配器,通过靶向mRNA到CNOT7进行脱腺苷化,从而介导特定转录本的降解,这对于精母细胞减数分裂过程中基因的正确表达和DNA损伤修复至关重要[2]。

在非小细胞肺癌中,CNOT4通过促进PAF1的泛素化和降解来抑制肺癌的进展。CNOT4的表达下调,而PAF1的表达上调与非小细胞肺癌组织相关。CNOT4的过表达抑制了肺癌的增殖、迁移和干细胞特征,而PAF1的过表达则增强了这些特性[3]。

在胰腺癌中,CAF来源的EV包装的lncRNA RP11-161H23.5与CNOT4形成复合物,通过缩短HLA-A mRNA的poly(A)尾来增强HLA-A mRNA的降解,从而促进PDAC的免疫逃避。这种免疫逃避机制会削弱抗肿瘤免疫反应。为了克服这一问题,研究人员提出了一种利用工程化EV作为siRNA基因治疗的自然和生物相容性纳米载体的创新方法[4]。

CNOT4的RING结构域含有内在的E3泛素连接酶活性。CNOT4与泛素连接酶UbcH5B的结合具有高度选择性,并且这种结合是通过电荷相互作用实现的。这些发现为进一步研究E2-E3特异性提供了重要见解[5]。

人类CCR4-NOT复合物在全球范围内调节基因表达,并作为一种新的rTE沉默子。CNOT1和CNOT4的耗尽导致RNA水平的增加和RNA降解的广泛减少。CNOT4的耗尽导致mRNA降解的全球加速。此外,CNOT1和CNOT4的耗尽导致RNA合成的全球增加。与大多数基因组相比,KRAB-Zinc-Finger-protein (KZNF)基因的转录被抑制,尤其是19号染色体上的KZNF基因。KZNF是逆转录转座元件(rTEs)的转录抑制因子,与KZNF表达下调一致,rTEs(主要是长散在核元件(LINEs))被激活[6]。

母体催产素处理可以调节围产期小鼠大脑中的基因表达。在母体催产素处理后,后代大脑中观察到性别特异性的基因表达模式。Cnot4和Frmd4a在GD18.5雄性和雌性大脑中被OXT暴露显著降低,而Mtap1b、Srsf11和Syn2仅在GD18.5雌性大脑中被显著降低。OXT暴露在GD18.5和PND9分别降低了雌性和雄性大脑中的Oxtr表达[7]。

Cnot4的泛素化缺陷损害了小鼠胚胎干细胞(ESCs)的增殖和分化能力。Cnot4的泛素化缺陷导致ESC增殖率降低,并促进自发ESC分化过程中的外胚层分化。RNA-seq分析表明,差异表达基因主要与葡萄糖代谢和Ca2+信号通路相关。此外,Cnot4的泛素化缺陷导致mESCs中细胞内Ca2+水平升高[8]。

Cnot4是一种重要的RNA脱腺苷化酶,参与调控基因表达和生物学过程。Cnot4在多种疾病中发挥重要作用,包括肝癌、肺癌、胰腺癌等。此外,Cnot4还与免疫逃避和抗肿瘤免疫治疗耐药性有关。Cnot4的研究有助于深入理解RNA降解和基因表达调控的机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Wang, Yuan, Sandrine, Ineza Karambizi, Ma, Li, Liu, Bo, Yuan, Xianglin. 2024. TNKS1BP1 facilitates ubiquitination of CNOT4 by TRIM21 to promote hepatocellular carcinoma progression and immune evasion. In Cell death & disease, 15, 511. doi:10.1038/s41419-024-06897-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39019859/
2. Dai, Xing-Xing, Jiang, Yu, Gu, Jia-Hui, Sha, Qian-Qian, Fan, Heng-Yu. 2021. The CNOT4 Subunit of the CCR4-NOT Complex is Involved in mRNA Degradation, Efficient DNA Damage Repair, and XY Chromosome Crossover during Male Germ Cell Meiosis. In Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 8, 2003636. doi:10.1002/advs.202003636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34026442/
3. Zhang, Biao, Zhao, Bin, Han, Song, Chen, Shaomu. 2023. CNOT4 suppresses nonsmall cell lung cancer progression by promoting the degradation of PAF1. In Molecular carcinogenesis, 62, 1563-1571. doi:10.1002/mc.23599. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37493105/
4. Yao, Hanming, Huang, Chengzhi, Zou, Jinmao, Huang, Kaihong, Lian, Guoda. . Extracellular vesicle-packaged lncRNA from cancer-associated fibroblasts promotes immune evasion by downregulating HLA-A in pancreatic cancer. In Journal of extracellular vesicles, 13, e12484. doi:10.1002/jev2.12484. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39041344/
5. Winkler, G Sebastiaan, Albert, Thomas K, Dominguez, Cyril, Boelens, Rolf, Timmers, H Th Marc. . An altered-specificity ubiquitin-conjugating enzyme/ubiquitin-protein ligase pair. In Journal of molecular biology, 337, 157-65. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15001359/
6. Kulkarni, Shardul, Morrissey, Alexis, Sebastian, Aswathy, Mahony, Shaun, Reese, Joseph C. 2024. Human CCR4-NOT globally regulates gene expression and is a novel silencer of retrotransposon activation. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.09.10.612038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39314347/
7. Hsieh, Frances F, Korsunsky, Ilya, Shih, Andrew J, Rochelson, Burton, Metz, Christine N. 2021. Maternal oxytocin administration modulates gene expression in the brains of perinatal mice. In Journal of perinatal medicine, 50, 207-218. doi:10.1515/jpm-2020-0525. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34717055/
8. Ding, Wenxin, He, Chenyao, Liu, Xin, Shan, Zhiyan, Sun, Ruizhen. 2024. Ubiquitination-deficit of Cnot4 impairs the capacity of proliferation and differentiation in mouse embryonic stem cells. In Biochemical and biophysical research communications, 747, 151260. doi:10.1016/j.bbrc.2024.151260. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39798536/