Lair1-flox 基因敲除小鼠

LAIR1，即白细胞相关免疫球蛋白样受体1，是免疫抑制受体家族的一员，广泛表达于成熟造血细胞，尤其是在免疫细胞上。LAIR1具有4种不同的配体，包括胶原蛋白，这表明它在细胞外基质中可能具有免疫调节功能。通过调节细胞因子分泌和细胞功能，LAIR1在自然杀伤细胞和T/B淋巴细胞的分化及其激活过程中表现出不同的表达模式，并发挥重要的负免疫调节作用。除了在生理学中的意义，LAIR1的活性在多种自身免疫或炎症性疾病中可能被不当地参与，并已被证明与癌症的病理生理学有关，包括血液系统恶性肿瘤。作为抑制性受体，LAIR1可能导致免疫细胞反应的失调，并在肿瘤微环境中引起免疫逃逸。此外，当肿瘤细胞表达LAIR1时，它可以调节肿瘤细胞的增殖或侵袭特性，具体效果取决于肿瘤类型，可能具有促进或抗肿瘤作用。因此，LAIR1在免疫调节和肿瘤发生中起着至关重要的作用[2]。

胶原蛋白是肿瘤微环境中最丰富的蛋白质，其动态重塑对肿瘤微环境结构和肿瘤发展产生深远影响。近期的研究表明，胶原蛋白不仅是结构元素，还是营养来源和决定性生长控制以及免疫调节信号的重要来源。在肿瘤微环境中，胶原蛋白的沉积增加与PD-1/PD-L1阻断治疗的耐药性相关。胶原蛋白诱导的T细胞耗竭是通过受体LAIR1实现的，CD18与胶原蛋白相互作用后LAIR1表达上调，并通过SHP-1诱导T细胞耗竭。通过抑制LOXL2减少肿瘤胶原蛋白沉积可以增加T细胞浸润，减少耗竭的T细胞，并消除对抗PD-L1的耐药性。通过LAIR2过表达或SHP-1抑制来消除LAIR1免疫抑制可以使耐药性肺癌对抗PD-1治疗敏感。临床研究也表明，在接受PD-1阻断治疗的黑色素瘤患者中，胶原蛋白、LAIR1和TIM-3的表达增加预示着较差的生存和反应。这些研究表明，胶原蛋白和LAIR1是免疫治疗耐药性的潜在标志物，并验证了多种有前景的治疗组合[1]。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤发生发展中起着关键作用。在恶性间皮瘤中，已鉴定出两种不同的巨噬细胞群体：单核细胞来源的小腹腔/胸腔巨噬细胞（SPM）和组织驻留的大腹腔/胸腔巨噬细胞（LPM）。SPM在肿瘤挑战后迅速增加，并构成了大多数M2样TAM。通过条件性删除骨髓细胞中的Dicer1基因来选择性地耗尽M2样TAM促进了肿瘤排斥。分离的SPM M2样TAM在体内和体外都能启动肿瘤发生，证实了它们支持肿瘤发展的能力。转录组学和单细胞RNA测序分析表明，SPM和LPM通过促进IL-2-STAT5信号通路、炎症和上皮-间质转化来促进肿瘤微环境。然而，SPM优先激活KRAS和TNF-α/NFκB信号通路，而LPM激活IFN-γ反应。通过使用胸腔内氯膦酸脂质体耗尽LPM证实了LPM在免疫反应中的重要性，这导致抗肿瘤记忆免疫被消除。SPM基因特征可以在未经治疗的间皮瘤患者的胸腔积液和肿瘤中识别。TREM2、STAB1、LAIR1、GPNMB和MARCO这5个基因可能是特定的治疗靶点。因此，选择性地靶向单核细胞来源的TAM可能通过补偿性扩张组织驻留TAM来增强抗肿瘤免疫[3]。

在肝细胞癌（HCC）中，LAIR1的表达与不良预后显著相关。LAIR1通过AKT-IKKβ-p65轴促进HCC细胞的迁移和侵袭。此外，LAIR1诱导的肿瘤相关巨噬细胞的替代激活和浸润依赖于该轴中IL6和CCL5的上调。因此，阻断LAIR1被证明是应对HCC癌症进展的一种有效方法[4]。

LAIR2是LAIR1的可溶性同源物，通过与LAIR1相同的配体结合来拮抗LAIR1的抑制功能。研究发现，LAIR1和LAIR2的单核苷酸多态性（SNP）与不同的mRNA表达水平相关。在健康个体中，LAIR1和LAIR2的四个SNP标记了不同的mRNA水平。进一步分析表明，两个LAIR1变异和LAIR2的一个SNP与巴西地区流行的自身免疫性大疱性皮肤病——落叶型天疱疮（PF）的易感性相关。此外，四个LAIR2 SNP之间存在相互作用，一个包含这些SNP的基因型与较高的LAIR2 mRNA水平（4.5倍，p = 0.0069）和较高的PF易感性（OR = 4.02，p = 0.0008）相关。这些数据表明，LAIR1和LAIR2的基因变异与基因表达调控以及PF易感性的变化相关，并间接表明LAIR2 mRNA表达的变化与PF的发病机制有关[5]。

综上所述，LAIR1是一种重要的免疫抑制受体，在免疫调节和肿瘤发生中起着至关重要的作用。LAIR1通过与胶原蛋白等配体的相互作用，调节T细胞耗竭、巨噬细胞功能和肿瘤细胞的迁移和侵袭。此外，LAIR1的表达和功能受到多种因素的调控，包括细胞因子、转录因子和基因多态性。这些研究表明，LAIR1是免疫治疗耐药性的潜在标志物，并可能成为癌症和其他免疫相关疾病治疗的新靶点。未来的研究需要进一步探索LAIR1的生物学功能和调控机制，以开发基于LAIR1的免疫治疗策略[2]。