Bbs1-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Bbs1-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-11474

品系全称

C57BL/6JCya-Bbs1em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-52028-Bbs1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Bbs1-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-11474) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
Bardet-Biedl syndrome 1
基因别称
D19Ertd609e
染色体号
Chr 19 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001033128 | Ensembl: ENSMUST00000053506
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 8~9
敲除长度
~2.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1277215Homozygous null mice display partial embryonic lethality, low body weight before weaning, obesity after weaning, retinal degeneration, and abnormal olfactory epithelium and neurons.
Bbs1基因编码的蛋白质是BBSome复合体的一个组成部分,该复合体在调节初级纤毛的功能和组装中发挥着关键作用。初级纤毛是细胞顶端的特殊感觉器官,在组织发育和信号传导中发挥着重要作用。Bbs1基因的突变会导致Bardet-Biedl综合征(BBS),这是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,其特征包括视网膜变性、肥胖、多指(趾)、肾功能不全、学习障碍和性腺功能减退[2]。

BBS患者通常表现出肾脏功能障碍,这是由于异常的纤毛或纤毛功能导致的。这些患者通常会出现肾脏囊肿,这是由于上皮细胞增殖、生长和极性失控所致。由于囊肿相关的肾脏损伤和全身炎症,患者最终可能需要透析和移植。目前尚无治愈BBS的药物治疗方法,因此,确定初级纤毛在囊肿起始、扩张和进展中的分子机制对于开发新型有效的治疗方法至关重要[1]。

Bbs1基因的突变也与非综合征性视网膜色素变性(RP)有关,这是一种导致失明的遗传性疾病[3]。BBS1基因的分支点变异已被发现与RP有关,这种变异会导致复杂的剪接缺陷,包括外显子8和外显子7/8的跳跃,以及外显子8的部分内框缺失。这些变异与BBS的临床特征无关,表明BBS1基因的突变可能具有不同的致病机制[3]。

除了视网膜变性和肾脏功能障碍,BBS患者还可能表现出皮肤疾病、自身免疫和炎症性疾病等临床特征,这表明BBS蛋白质在调节免疫功能方面可能发挥重要作用[4]。研究显示,BBS1基因在T细胞中特异性缺失会影响T细胞的选择性功能,例如皮肤修复和免疫突触组装[4]。

BBSome复合体的功能受到泛素化信号通路的调控。研究显示,E3泛素连接酶PJA2是纤毛区室的一个新居民,也是BBSome的调节因子。PJA2在GPCR-cAMP刺激下泛素化BBSome亚基,从而增加BBSome的稳定性并促进其与BBS3的结合。BBS1在赖氨酸143位点的泛素化可以增加BBSome的稳定性并促进其与BBS3的结合,进而影响GPCR的转运和Shh依赖性基因转录[5]。

BBS1基因的缺失会影响视网膜外段(OS)的蛋白质和脂质组成。研究显示,Bbs1基因缺失会导致BBSome复合体稳定性降低,并导致OS中与脂质稳态相关的膜相关蛋白质积累。这种改变与OS胆固醇含量增加和早期功能性视觉障碍相关,这些障碍先于OS形态学异常的出现[6]。

基因治疗有望成为治疗BBS相关嗅觉障碍的有效方法。研究显示,在Bbs1基因突变的小鼠中,腺病毒介导的野生型Bbs1基因转导可以恢复嗅神经元的纤毛形成和功能,并恢复嗅觉反应[7]。此外,使用临床批准的AAV血清型,研究还首次证明了AAV可以恢复Bbs1突变小鼠嗅神经元的纤毛形成和嗅觉检测能力[7]。

综上所述,Bbs1基因编码的蛋白质是BBSome复合体的一个组成部分,该复合体在调节初级纤毛的功能和组装中发挥着关键作用。Bbs1基因的突变会导致Bardet-Biedl综合征,这是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,其特征包括视网膜变性、肥胖、多指(趾)、肾功能不全、学习障碍和性腺功能减退。Bbs1基因的突变也与非综合征性视网膜色素变性有关。BBS患者还可能表现出皮肤疾病、自身免疫和炎症性疾病等临床特征,这表明BBS蛋白质在调节免疫功能方面可能发挥重要作用。BBSome复合体的功能受到泛素化信号通路的调控。BBS1基因的缺失会影响视网膜外段的蛋白质和脂质组成。基因治疗有望成为治疗BBS相关嗅觉障碍的有效方法。

参考文献:
1. McConnachie, Dominique J, Stow, Jennifer L, Mallett, Andrew J. 2020. Ciliopathies and the Kidney: A Review. In American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation, 77, 410-419. doi:10.1053/j.ajkd.2020.08.012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33039432/
2. Forsythe, Elizabeth, Beales, Philip L. 2012. Bardet-Biedl syndrome. In European journal of human genetics : EJHG, 21, 8-13. doi:10.1038/ejhg.2012.115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22713813/
3. Fadaie, Zeinab, Whelan, Laura, Dockery, Adrian, Kenna, Paul F, Roosing, Susanne. 2021. BBS1 branchpoint variant is associated with non-syndromic retinitis pigmentosa. In Journal of medical genetics, 59, 438-444. doi:10.1136/jmedgenet-2020-107626. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33910932/
4. Stump, Madeliene, Guo, Deng Fu, Rahmouni, Kamal. 2022. T cell-specific deficiency in BBSome component BBS1 interferes with selective immune responses. In American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology, 324, R161-R170. doi:10.1152/ajpregu.00243.2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36534590/
5. Chiuso, Francesco, Delle Donne, Rossella, Giamundo, Giuliana, Conte, Ivan, Feliciello, Antonio. 2023. Ubiquitylation of BBSome is required for ciliary assembly and signaling. In EMBO reports, 24, e55571. doi:10.15252/embr.202255571. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36744302/
6. Masek, Markus, Etard, Christelle, Hofmann, Claudia, Strähle, Uwe, Bachmann-Gagescu, Ruxandra. 2022. Loss of the Bardet-Biedl protein Bbs1 alters photoreceptor outer segment protein and lipid composition. In Nature communications, 13, 1282. doi:10.1038/s41467-022-28982-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35277505/
7. Williams, Corey L, Uytingco, Cedric R, Green, Warren W, Sheffield, Val C, Martens, Jeffrey R. 2017. Gene Therapeutic Reversal of Peripheral Olfactory Impairment in Bardet-Biedl Syndrome. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 25, 904-916. doi:10.1016/j.ymthe.2017.02.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28237838/