Irx4-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Irx4-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-11428

品系全称

C57BL/6JCya-Irx4em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-50916-Irx4-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Irx4-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-11428) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
Iroquois homeobox 4
基因别称
-
染色体号
Chr 13 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_018885.2 | Ensembl: ENSMUST00000022095
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~775 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1355275Homozygotes for a targeted null mutation exhibit abnormal ventricular gene expression followed by cardiomyopathy with hypertrophy and impaired contractile function.
Irx4,也称为Iroquois homeobox 4,是一种在哺乳动物心脏发育和功能中发挥重要作用的同源异型转录因子。Irx4蛋白在心脏中具有室特异性表达模式,即在心脏发育的所有阶段,Irx4主要在心室心肌中表达[4]。Irx4蛋白的63-aa homeodomain与果蝇Iroquois模式基因的同源性超过93%[5]。

Irx4在心脏发育中起着关键作用。Irx4缺失小鼠(Irx4(Delta ex2/Delta ex2))在胚胎发生和早期产后生活中心脏形态正常。然而,成年Irx4缺失小鼠发展出心肌病,表现为心脏肥大和收缩功能障碍[1]。在心肌病发生之前,Irx4缺失小鼠的心脏表现出异常的心室基因表达,包括eHand(Hand1)的表达减少、Irx2表达增加以及心房室特异性转基因的表达[1]。这些发现表明,Irx4对于建立心室特异性基因表达程序中的某些成分是必需的,而在缺乏受Irx4控制的基因的情况下,心室功能会恶化并导致心肌病[1]。

Irx4还参与了心室心肌前体的标记和分化。通过靶向心室特异性基因Irx4,研究者成功地在小鼠胚胎干细胞中生成了一种报告细胞系。利用抗生素筛选方法,研究者从分化中的胚胎体中纯化了Irx4+细胞。这些分离的Irx4+细胞表现出高度增殖能力,并在细胞表面表达Cxcr4、Pdgfr-alpha、Flk1和Flt1。单个Irx4+心室前体细胞(VPCs)表现出心血管潜能,在体外产生内皮细胞、平滑肌细胞和心室心肌细胞[3]。这些发现支持了存在一种新的心室心肌前体的观点,这是第一个报道的多能性心脏前体,其子代专门贡献于心室心肌[3]。

Irx4还调节发育心脏中室特异性基因的表达。在小鼠中,Irx4表达受到Nkx2-5和dHand的调节。Nkx2-5缺失小鼠的心脏中,Irx4转录水平显著降低,而dHand缺失小鼠虽然可以启动Irx4表达,但无法维持正常水平[5]。此外,Irx4蛋白被证明可以调节肌球蛋白异构体的室特异性表达,通过激活心室肌球蛋白重链-1(VMHC1)的表达并抑制心房肌球蛋白重链-1(AMHC1)的表达[4]。这些结果表明,Irx4在建立发育心脏中的室特异性基因表达中发挥着重要作用[4]。

Irx4的表达模式在发育过程中具有动态性。在心脏形成的早期阶段,Irx4在心尖和心室段中表达,而在心房和流出道的形成过程中,Irx4表达逐渐消失[5]。在心室心肌形成的过程中,Irx4+细胞被限制在心室心肌中,并且在出生后仍然保持这种表达模式[6]。此外,Irx4在心室心肌细胞中的细胞内定位也具有发育调节性。在出生前的心脏发生过程中,Irx4存在于心室心肌细胞的细胞质中,但在出生后第5-6天,Irx4转位到心室心肌细胞的细胞核中[6]。这些发现表明,Irx4在心室心肌发育的早期阶段标记了一个心室特异性细胞群体,并在发育过程中发挥重要作用[6]。

除了心脏发育,Irx4还与先天性心脏病(CHD)的发生有关。研究发现,在先天性心脏病患者中,Irx4基因存在潜在的致病性突变,如p. Asn85Tyr和p. Glu92Gly。这些突变显著影响了Irx4与RXRA之间的相互作用,表明Irx4在先天性心脏病的发生中可能具有潜在的致病作用,尤其是室间隔缺损[2]。

综上所述,Irx4是一种在心脏发育和功能中发挥重要作用的同源异型转录因子。Irx4在建立心室特异性基因表达程序、标记心室心肌前体和调节肌球蛋白异构体的表达方面发挥着重要作用。Irx4的表达模式在发育过程中具有动态性,并在心室心肌发育的早期阶段标记了一个心室特异性细胞群体。此外,Irx4与先天性心脏病的发生有关,突变可能导致室间隔缺损等心脏缺陷。对Irx4的研究有助于深入理解心脏发育的分子机制和先天性心脏病的发病机制,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[1,2,3,4,5,6]。

参考文献:
1. Bruneau, B G, Bao, Z Z, Fatkin, D, Seidman, C E, Seidman, J G. . Cardiomyopathy in Irx4-deficient mice is preceded by abnormal ventricular gene expression. In Molecular and cellular biology, 21, 1730-6. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11238910/
2. Cheng, Zhi, Wang, Jing, Su, Dongmei, Wang, Binbin, Ma, Xu. 2011. Two novel mutations of the IRX4 gene in patients with congenital heart disease. In Human genetics, 130, 657-62. doi:10.1007/s00439-011-0996-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21544582/
3. Nelson, Daryl O, Lalit, Pratik A, Biermann, Mitch, Kamp, Timothy J, Lyons, Gary E. 2016. Irx4 Marks a Multipotent, Ventricular-Specific Progenitor Cell. In Stem cells (Dayton, Ohio), 34, 2875-2888. doi:10.1002/stem.2486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27570947/
4. Bao, Z Z, Bruneau, B G, Seidman, J G, Seidman, C E, Cepko, C L. . Regulation of chamber-specific gene expression in the developing heart by Irx4. In Science (New York, N.Y.), 283, 1161-4. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10024241/
5. Bruneau, B G, Bao, Z Z, Tanaka, M, Seidman, J G, Seidman, C E. . Cardiac expression of the ventricle-specific homeobox gene Irx4 is modulated by Nkx2-5 and dHand. In Developmental biology, 217, 266-77. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10625552/
6. Nelson, Daryl O, Jin, Dexter X, Downs, Karen M, Kamp, Timothy J, Lyons, Gary E. . Irx4 identifies a chamber-specific cell population that contributes to ventricular myocardium development. In Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists, 243, 381-92. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24123507/