Tmprss2-flox 基因敲除小鼠

TMPRSS2（transmembrane serine protease 2）基因编码的跨膜丝氨酸蛋白酶2是一种广泛保守的蛋白质。该基因有两种同源形式，都可以通过自催化从无活性的前体形式被激活。TMPRSS2基因与ERG（erythroblast transformation-specific-related gene）基因的融合是前列腺癌中最常见的染色体异常，这种融合基因驱动了癌症的发生。TMPRSS2的另一个关键作用是在病毒感染过程中，对病毒刺突蛋白进行切割，促进病毒进入细胞，从而增加病毒感染性。例如，SARS-CoV和SARS-CoV-2（COVID-19）都使用ACE2和TMPRSS2来进入细胞，但SARS-CoV-2的人与人之间的传播率要高于SARS-CoV。由于TMPRSS2在肺外也有表达，因此可能对病毒在肺外的传播有贡献，这使其成为一个潜在的靶点，以限制病毒传播和感染性[1]。

TMPRSS2-ERG基因融合是前列腺癌中最常见的染色体易位之一，它在前列腺癌的诊断、预后和治疗方面具有重要的临床意义。尽管TMPRSS2-ERG融合基因可能是一个合适的诊断生物标志物，但其预后意义仍然不清楚。由于前列腺癌的异质性，需要结合多种生物标志物来准确评估前列腺癌的存在、预测其潜在的预后并决定适当的治疗，例如PARP抑制剂[2]。

TMPRSS2基因与ERG基因的融合在前列腺癌中的流行率因种族而异。例如，在加纳前列腺研究中，18%的前列腺癌活检样本中检测到ERG基因的表达，而ERG基因的阴性表达与更高的Gleason评分相关。TMPRSS2:ERG融合基因在前列腺癌中的流行率在欧洲裔男性中最高（49%），其次是亚洲裔男性（27%）和非洲裔男性（25%）。非洲裔男性中TMPRSS2:ERG融合基因的低流行率表明，可能存在其他基因组机制来解释这类人群前列腺癌的高负担[3]。

TMPRSS2基因的突变与COVID-19的易感性有关。例如，在东亚人群中常见的rs12329760基因变异与对SARS-CoV-2感染的抵抗力增加有关。这种突变导致TMPRSS2的酶活性降低，从而降低了病毒进入和合胞体形成的可能性[4]。

TMPRSS2:ERG融合基因与前列腺癌的诊断有关。TMPRSS2:ERG融合基因与前列腺癌的诊断存在相关性，尤其是在尿液样本和基于DNA的分子模板中。TMPRSS2:ERG可能被用作前列腺癌诊断和分层的重要生物标志物[5]。

PCA3基因和TMPRSS2-ERG基因融合已被证明是前列腺癌诊断的有用生物标志物。PCA3是一种非编码RNA，在前列腺癌细胞中高度表达，而TMPRSS2-ERG基因融合是前列腺癌中主要的遗传改变。结合PCA3和TMPRSS2-ERG基因融合检测可以提高前列腺癌的检测率，从而减少不必要的活检和过度治疗[6]。

TMPRSS2、ACE2、ACE1和IFITM3基因的遗传变异与COVID-19的严重程度有关。例如，TMPRSS2基因的某些变异与对SARS-CoV-2感染的抵抗力增加有关。此外，ACE2和ACE1基因的遗传变异也与COVID-19的严重程度有关。IFITM3基因是一种抗病毒蛋白，其遗传变异也与COVID-19的严重程度有关[7]。

TMPRSS2:ERG基因融合可能与转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）对PARP抑制剂的耐药性有关。在mCRPC患者中，TMPRSS2:ERG基因融合与ATM或BRCA2基因的纯合性改变相关的患者对PARP抑制剂没有临床益处，而TMPRSS2:ERG基因融合阴性的患者则从PARP抑制剂治疗中获益。这表明TMPRSS2:ERG转录产物可能被用作PARP抑制剂耐药性的生物标志物[8]。

TMPRSS2基因的融合与Ewing肉瘤家族肿瘤中的基因重组相似。TMPRSS2-ETS基因融合在前列腺癌中很常见，并且是迄今为止在人类恶性肿瘤中描述的最常见的基因改变。这种基因融合被认为是前列腺癌发展的早期事件，并且可能具有作为诊断测试和预后生物标志物的潜力。此外，类似于慢性粒细胞白血病中的费城染色体，前列腺癌中的基因融合可能是靶向治疗的重要候选者[9]。

综上所述，TMPRSS2基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括病毒感染、癌症发生和发展。TMPRSS2基因的变异和融合与多种疾病相关，包括前列腺癌和COVID-19。这些发现为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。