Whamm-flox 基因敲除小鼠

Whamm（WASP homolog associated with actin, membranes, and microtubules）是一种在细胞骨架调节中发挥关键作用的蛋白质。它属于WASP家族，是细胞内重要的调节因子，负责促进肌动蛋白的聚合和细胞骨架的动态重组。Whamm不仅与肌动蛋白相互作用，还与细胞膜和微管相关，参与调控多种细胞过程，包括细胞迁移、细胞分裂、细胞吞噬和自噬等。Whamm在细胞内的功能与其与肌动蛋白、细胞膜和微管的相互作用密切相关，这些相互作用使其能够调节细胞骨架的动态变化，从而影响细胞的形态和功能。

Whamm在多种疾病中发挥重要作用。研究发现，Whamm的表达与肾脏疾病的风险相关。在一项全基因组关联研究中，研究人员发现染色体15上的核苷酸变异与肾脏功能障碍相关，并进一步发现这些变异还调节了Whamm的表达。Whamm的表达在慢性肾脏病患者和急性肾脏损伤小鼠模型中升高。此外，Whamm的缺失可以降低小鼠对顺铂、叶酸和单侧输尿管梗阻引起的肾脏损伤的敏感性。细胞实验表明，Whamm通过调节肌动蛋白介导的细胞色素c从线粒体释放和ASC斑点的形成来控制细胞死亡。药物抑制肌动蛋白动力学可以减轻实验模型中的肾脏疾病[1]。

Whamm还与自噬过程相关。研究发现，Whamm的缺失导致自噬缺陷，表现为细胞对自噬的响应能力下降。此外，Whamm与组蛋白甲基转移酶SETD2的缺失相关，SETD2的缺失会导致细胞骨架肌动蛋白的聚合动力学改变，进而影响Whamm与肌动蛋白的相互作用。研究还发现，通过药物诱导肌动蛋白聚合可以挽救SETD2缺失细胞中的Whamm与肌动蛋白的相互作用，并恢复自噬功能[2]。

Whamm在细胞凋亡中也发挥着重要作用。研究发现，Whamm的缺失会导致细胞对DNA损伤诱导的凋亡响应能力下降。Whamm和另一个WASP家族成员JMY共同参与了p53依赖性的细胞死亡途径，通过增强线粒体通透性、启动caspase的切割和执行caspase的激活来促进细胞凋亡。研究还发现，JMY介导的凋亡需要Arp2/3复合物介导的肌动蛋白聚合，肌动蛋白丝在细胞质中形成包含细胞色素c和活性caspase-3的簇。此外，JMY的缺失会导致基因表达发生显著变化，包括WHAMM相互作用的G蛋白RhoD的上调。RhoD的缺失或删除会增加细胞死亡，表明RhoD通常有助于细胞存活。这些结果表明，JMY和WHAMM促进内源性细胞死亡响应，而RhoD则可能起到相反的作用[3]。

Whamm还在自噬溶酶体重塑中发挥重要作用。研究发现，Whamm是自噬溶酶体重塑（ALR）所必需的。Whamm缺失会导致自噬溶酶体管状结构的形成受损，导致自噬溶酶体在长时间饥饿状态下积累。机制研究表明，Whamm通过与PI(4,5)P2的特异性相互作用被招募到自噬溶酶体膜上，然后作为肌动蛋白核化促进因子促进自噬溶酶体表面肌动蛋白支架的形成，从而促进自噬溶酶体的管状结构形成[4]。

Whamm的突变与Galloway-Mowat综合征（GMS）的发生相关。GMS是一种遗传性疾病，表现为小头畸形和肾病，由于WDR73基因突变引起。研究发现，Whamm基因与WDR73基因紧密连锁，GMS患者细胞中Whamm的缺失会导致细胞骨架异常和自噬缺陷。重新引入野生型Whamm可以恢复GMS患者细胞的自噬溶酶体生物合成，而Whamm的失活则会抑制健康细胞系中自噬溶酶体蛋白LC3的脂质化和泛素化蛋白聚集物的清除。正常Whamm功能涉及与磷脂PI(3)P结合，并在新生自噬体上促进肌动蛋白核化。这些结果表明，Whamm参与了一个控制自噬溶酶体重塑的细胞骨架途径，并在GMS患者中发生分子过程的改变[5]。

Whamm还与慢性牙周炎的发生相关。研究发现，Whamm的表达与慢性牙周炎的风险相关。在全基因组关联研究中，Whamm基因与慢性牙周炎的严重程度显著相关。此外，Whamm的缺失会导致自噬缺陷，表现为细胞对自噬的响应能力下降。研究还发现，Whamm通过与PI(3)P的结合和促进自噬体上的肌动蛋白核化来促进自噬溶酶体的重塑。这些结果表明，Whamm在慢性牙周炎的发生中发挥重要作用[6,7]。

Whamm的缺失与系统性红斑狼疮（SLE）的发生相关。研究发现，Whamm的缺失会导致细胞对SLE的响应能力下降。在SLE相关的犬类疾病中，Whamm的缺失与不同的临床特征相关。此外，Whamm的缺失还会导致基因表达发生显著变化，包括与SLE相关的基因表达水平的改变。这些结果表明，Whamm在SLE的发生中发挥重要作用，并与不同的临床特征相关[8]。

综上所述，Whamm是一种在细胞骨架调节中发挥关键作用的蛋白质，参与调控细胞迁移、细胞分裂、细胞吞噬和自噬等过程。Whamm在多种疾病中发挥重要作用，包括肾脏疾病、自噬缺陷、细胞凋亡、慢性牙周炎和系统性红斑狼疮等。Whamm的研究有助于深入理解细胞骨架调节的机制和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。