Otulin-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Otulin-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-11239

品系全称

C57BL/6JCya-Otulinem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-432940-Otulin-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Otulin-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-11239) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
OTU deubiquitinase with linear linkage specificity
基因别称
Fam105b,m3Sapc,m7-1Sapc
染色体号
Chr 15 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001013792 | Ensembl: ENSMUST00000059662
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:3577015Embryos homozygous for an ENU-induced mutation exhibit micrognathia, microcephaly, paucity of blood, and abnormal facial and vestibulocochlear nerve morphology. Keratinocyte-specific KO leads to delineated inflamed skin lesions (dermatitis) on back and tail.
基因Otulin是一种线性去泛素化酶,编码于人类5号染色体上的一个基因。它对于细胞内的免疫反应至关重要,特别是在对抗金黄色葡萄球菌(S. aureus)感染时。Otulin的主要功能是切割由线性泛素化组装复合物(LUBAC)形成的线性泛素链,从而调节细胞内的信号传导和细胞过程,如细胞死亡和炎症反应[1][3][8]。

Otulin缺陷与多种临床疾病相关,其中最突出的是OTULIN相关自身炎症综合征(ORAS),这是一种常染色体隐性遗传病,其特征是系统性炎症和反复发热。此外,Otulin的杂合子不足已被发现与金黄色葡萄球菌感染后出现的严重坏死有关[1]。这些发现表明,Otulin在维持细胞内免疫和炎症反应的平衡中起着关键作用。

在细胞水平上,Otulin通过去除线性泛素链来调节多种细胞过程。例如,在自噬过程中,LUBAC和OTULIN共同调节自噬的起始和成熟,通过介导线性泛素化和ATG13的稳定化来控制自噬体形成[4]。此外,Otulin还通过去除细胞表面受体上的线性泛素链来调节细胞死亡和炎症反应,如肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)上的线性泛素链,从而影响细胞凋亡和坏死过程[8]。

Otulin的生物学功能还与其在皮肤稳态中的作用有关。研究表明,在角质形成细胞中特异性去除Otulin会导致炎症性皮肤病变,并最终发展为疣状癌。此外,Otulin缺陷的角质形成细胞表现出I型干扰素和IL-1β反应特征,表明Otulin在维持皮肤免疫稳态中起着重要作用[5]。

近年来,研究人员已经使用基于下一代测序的靶向筛选方法来识别导致ORAS的OTULIN基因突变。例如,在一项针对土耳其人群的研究中,研究人员使用包含37种不同自身炎症性疾病(AID)基因的面板进行了靶向测序,并发现了一些与ORAS相关的OTULIN基因变异。这些研究为ORAS的遗传病理学提供了新的见解,并有助于开发针对特定变体的个性化治疗方法[2]。

此外,研究人员还使用诱导多能干细胞(iPSC)技术来研究Otulin的功能。例如,研究人员成功地从OTULIN基因突变的患者的真皮成纤维细胞中生成iPSC,这些iPSC在表型上正常,并且能够分化成三个胚层。这些iPSC为研究线性泛素化在免疫反应和其他细胞途径中的作用提供了重要的工具[6]。

最后,Otulin的调节机制也是一个研究热点。例如,SPATA2蛋白被发现能够限制OTULIN依赖性LUBAC活性,通过竞争性结合HOIP来促进LUBAC的自泛素化。这表明SPATA2和CYLD在调节LUBAC活性方面具有独立的功能,并可能为治疗与LUBAC活性异常相关的疾病提供新的思路[7]。

综上所述,基因Otulin是一种重要的线性去泛素化酶,对于维持细胞内免疫、炎症反应和皮肤稳态至关重要。Otulin的缺陷与多种临床疾病相关,包括ORAS和金黄色葡萄球菌感染后的严重坏死。近年来,研究人员已经使用多种方法来研究Otulin的功能和调节机制,包括靶向测序、iPSC技术和细胞生物学实验。这些研究为理解Otulin在疾病发生中的作用提供了重要的见解,并可能为开发新的治疗方法提供新的思路。

参考文献:
1. Spaan, András N, Neehus, Anna-Lena, Laplantine, Emmanuel, Boisson, Bertrand, Casanova, Jean-Laurent. 2022. Human OTULIN haploinsufficiency impairs cell-intrinsic immunity to staphylococcal α-toxin. In Science (New York, N.Y.), 376, eabm6380. doi:10.1126/science.abm6380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35587511/
2. Gezgin, Yüksel, Kırnaz, Berkay, Berdeli, Afig. 2022. Screening of OTULIN gene mutation with targeted next generation sequencing in Turkish populations and in silico analysis of these mutations. In Molecular biology reports, 49, 4643-4652. doi:10.1007/s11033-022-07312-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35294702/
3. Gao, Liyuan, Zhang, Wei, Shi, Xiao Hui, Jiang, Zhitao, Yang, Xiang. 2023. The mechanism of linear ubiquitination in regulating cell death and correlative diseases. In Cell death & disease, 14, 659. doi:10.1038/s41419-023-06183-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37813853/
4. Chu, Yuanyuan, Kang, Yingjin, Yan, Cong, Huo, Huanhuan, Liu, Yanfen. 2020. LUBAC and OTULIN regulate autophagy initiation and maturation by mediating the linear ubiquitination and the stabilization of ATG13. In Autophagy, 17, 1684-1699. doi:10.1080/15548627.2020.1781393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32543267/
5. Hoste, Esther, Lecomte, Kim, Annusver, Karl, Kasper, Maria, van Loo, Geert. 2021. OTULIN maintains skin homeostasis by controlling keratinocyte death and stem cell identity. In Nature communications, 12, 5913. doi:10.1038/s41467-021-25944-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34625556/
6. Chen, Daniel, Li, Zhongwen, Liu, Yangtengyu, Boehm, Manfred, Chen, Guibin. 2020. Human induced pluripotent stem cells generated from a patient with a homozygous L272P mutation in the OTULIN gene (NIHTVBi014-A). In Stem cell research, 47, 101921. doi:10.1016/j.scr.2020.101921. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32721894/
7. Griewahn, Laura, Müller-Foxworth, Madeleine, Peintner, Lukas, Charvet, Céline, Maurer, Ulrich. 2023. SPATA2 restricts OTULIN-dependent LUBAC activity independently of CYLD. In Cell reports, 42, 111961. doi:10.1016/j.celrep.2022.111961. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36640323/
8. Heger, Klaus, Wickliffe, Katherine E, Ndoja, Ada, Newton, Kim, Dixit, Vishva M. 2018. OTULIN limits cell death and inflammation by deubiquitinating LUBAC. In Nature, 559, 120-124. doi:10.1038/s41586-018-0256-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29950720/