Gnptab-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Gnptab-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-11218

品系全称

C57BL/6JCya-Gnptabem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-432486-Gnptab-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Gnptab-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-11218) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase, alpha and beta subunits
基因别称
EG432486
染色体号
Chr 10 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001004164 | Ensembl: ENSMUST00000020251
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:3643902Homozygous mutations cause stunted growth, high lysosomal enzyme levels, skeletal defects, retinal degeneration and secretory cell lesions. Homozygotes for an ENU allele show skeletal and facial defects, altered enzymatic activities, lysosomal storage, Purkinje cell loss, ataxia and premature death.
GNPTAB基因编码的是GlcNAc-1-磷酸转移酶的α/β亚基,该酶对于溶酶体酶的正确分选和运输至关重要。GNPTAB基因的缺陷会导致溶酶体酶无法正确地被标记和分选到溶酶体,从而导致溶酶体储存病,如粘脂贮积症II型(Mucolipidosis II,ML II)和粘脂贮积症III型α/β(ML III α/β)。ML II和ML III α/β的患者表现出多种临床症状,包括智力障碍、骨骼畸形、发育迟缓以及皮肤和毛发色素沉着异常。

Essawi等人[1]在2021年的研究中,首次描述了埃及患者中ML II的遗传基础,并通过临床评估、生化酶活性评价、牙龈包涵体电子显微镜检查和GNPTAB基因的靶向下一代测序,对8名来自8个非相关埃及家庭的患者进行了诊断。研究揭示了GNPTAB基因中的3个突变,包括一个新型移码突变(c.3488_3488delC)和两个已报道的突变(c.1759C>T和c.3503_3504delTC)。所有患者均为相应突变的纯合子或复合杂合子,其父母均为近亲结婚。根据建立的四级诊断方案,8名患者均最终诊断为ML II。最常见的突变是移码突变c.3503_3504delTC,在5名患者中发现,与严重的表型相关。

Wang等人[2]在2018年的研究中,报道了中国东部地区38名ML II和ML III患者的GNPTAB基因突变。基于分子遗传检测,30名患者被诊断为ML II α/β,6名被诊断为III α/β,2名被诊断为III γ。在29名ML II α/β患者和6名III α/β患者中,发现了37种不同的GNPTAB基因突变,包括22种新的突变。此外,11例产前ML II病例也被诊断,基于羊水上清液中酶活性的测定和培养羊水细胞的遗传检测。

Gowda等人[3]在2017年的研究中,报道了印度一名ML II患者中GNPTAB基因缺失的情况。虽然这项研究没有提供摘要,但可以看出GNPTAB基因缺失与ML II的发生密切相关。

Barnes和Holy[4]在2017年的研究中,发现Gnptab基因敲除的小鼠在隔离调用时表现出异常的超声波发声。Gnptab-/-小鼠的叫声长度减少,调用间的暂停时间增加,音高跳跃次数和平均尺寸减少,孤立调用次数增加。这些数据表明,溶酶体酶靶向途径中基因的缺失会影响小鼠的隔离调用。

Cury等人[5]在2013年的研究中,对巴西ML II和III α/β患者进行了GNPTAB基因的测序,发现了多种致病性序列变异。其中,突变c.3503_3504delTC在11/24个等位基因中最为常见,位于第19号外显子。

Han等人[6]在2019年的研究中,将人类口吃相关的GNPTAB基因突变引入小鼠中,导致小鼠在隔离调用时出现异常。这些突变导致小鼠的超声波发声减少,并且大脑中的星形胶质细胞出现病理改变。研究还发现,只有星形胶质细胞特异性缺失Gnptab的小鼠表现出类似的发声缺陷。

Sperb-Ludwig等人[7]在2014年的研究中,通过全外显子测序在一名巴西患者中发现了一个新的GNPTAB基因突变(c.1723G>A),该患者表现出非常轻微的ML III表型。这表明全外显子测序在诊断非常轻微的ML III α/β患者中的有效性。

Tiede等人[8]在2021年的研究中,发现GNPTAB基因缺陷会导致人类和鼠类毛发色素沉着异常。通过在体外培养的人类毛囊中沉默GNPTAB基因,研究显示黑色素生成、黑色素体正确分选、酪氨酸酶活性和HMB45表达受到抑制,毛囊黑色素细胞形态也发生改变。这些发现表明GNPTAB在控制毛囊黑色素细胞中黑色素生成和酪氨酸酶分选方面起着重要作用。

Coutinho等人[9]在2011年的研究中,报道了ML II α/β患者中首次发现的大型GNPTAB基因缺失。该缺失涉及外显子19,由Alu-Alu不等同源重组引起。RT-PCR分析显示,这种改变导致三种异常转录本的产生。

Gunasekaran等人[10]在2021年的研究中,评估了与口吃相关的GNPTAB、GNPTG和NAGPA基因变异的复发率。研究发现,一个名为p. Glu1200Lys的GNPTAB基因变异与患者的口吃状态共分离,而p. Ile268Leu GNPTG基因变异则是一个罕见的自发变异。

综上所述,GNPTAB基因在溶酶体酶的分选和运输中起着关键作用。GNPTAB基因的缺陷与多种溶酶体储存病有关,如ML II和ML III α/β,导致智力障碍、骨骼畸形、发育迟缓以及毛发和皮肤色素沉着异常。GNPTAB基因突变的研究对于理解溶酶体储存病的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义。此外,GNPTAB基因缺陷还与人类的口吃有关,这表明GNPTAB在神经发育和功能中起着重要作用。

参考文献:
1. Essawi, Mona L, Fateen, Ekram M, Atia, Hanan A, Hassan, Heba A, Temtamy, Samia A. 2021. Quaternary diagnostics scheme for mucolipidosis II and detection of novel mutation in GNPTAB gene. In Journal, genetic engineering & biotechnology, 19, 111. doi:10.1186/s43141-021-00204-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34342781/
2. Wang, Yu, Ye, Jun, Qiu, Wen-Juan, Gu, Xue-Fan, Zhang, Hui-Wen. 2018. Identification of predominant GNPTAB gene mutations in Eastern Chinese patients with mucolipidosis II/III and a prenatal diagnosis of mucolipidosis II. In Acta pharmacologica Sinica, 40, 279-287. doi:10.1038/s41401-018-0023-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29872134/
3. Gowda, Vykuntaraju K, Raghavan, Varun V, Bhat, Meenakshi, Benakappa, Asha. . Mucolipidosis Type II Secondary to GNPTAB Gene Deletion from India. In Journal of pediatric neurosciences, 12, 115-116. doi:10.4103/1817-1745.205656. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28553404/
4. Barnes, Terra D, Holy, Timothy E. 2017. Knockout of Lysosomal Enzyme-Targeting Gene Causes Abnormalities in Mouse Pup Isolation Calls. In Frontiers in behavioral neuroscience, 10, 237. doi:10.3389/fnbeh.2016.00237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28101008/
5. Cury, G K, Matte, U, Artigalás, O, Acosta, A X, Schwartz, I V D. 2013. Mucolipidosis II and III alpha/beta in Brazil: analysis of the GNPTAB gene. In Gene, 524, 59-64. doi:10.1016/j.gene.2013.03.105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23566849/
6. Han, Tae-Un, Root, Jessica, Reyes, Laura D, Barnes, Terra D, Drayna, Dennis. 2019. Human GNPTAB stuttering mutations engineered into mice cause vocalization deficits and astrocyte pathology in the corpus callosum. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116, 17515-17524. doi:10.1073/pnas.1901480116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31405983/
7. Sperb-Ludwig, F, Alegra, T, Velho, R V, Burin, M G, Schwartz, I V D. 2014. Exome sequencing for mucolipidosis III: Detection of a novel GNPTAB gene mutation in a patient with a very mild phenotype. In Molecular genetics and metabolism reports, 2, 34-37. doi:10.1016/j.ymgmr.2014.12.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28649523/
8. Tiede, Stephan, Hundt, Jennifer E, Paus, Ralf. 2021. UDP-GlcNAc-1-Phosphotransferase Is a Clinically Important Regulator of Human and Mouse Hair Pigmentation. In The Journal of investigative dermatology, 141, 2957-2965.e5. doi:10.1016/j.jid.2021.04.028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34116066/
9. Coutinho, Maria Francisca, da Silva Santos, Liliana, Lacerda, Lúcia, Prata, Maria João, Alves, Sandra. 2011. Alu-Alu Recombination Underlying the First Large Genomic Deletion in GlcNAc-Phosphotransferase Alpha/Beta (GNPTAB) Gene in a MLII Alpha/Beta Patient. In JIMD reports, 4, 117-24. doi:10.1007/8904_2011_83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23430906/
10. Gunasekaran, Nandhini Devi, Jayasankaran, Chandru, Justin Margret, Jeffrey, Krishnamoorthy, Mathuravalli, Srisailapathy, C R Srikumari. 2021. Evaluation of recurrent GNPTAB, GNPTG, and NAGPA variants associated with stuttering. In Advanced genetics (Hoboken, N.J.), 2, e10043. doi:10.1002/ggn2.10043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36618124/