Ndufs6-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Ndufs6-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-11189

品系全称

C57BL/6JCya-Ndufs6em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-407785-Ndufs6-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Ndufs6-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-11189) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
NADH:ubiquinone oxidoreductase core subunit S6
基因别称
IP13
染色体号
Chr 13 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_010888 | Ensembl: ENSMUST00000022097
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~1.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:107932Mice homozygous for a hypomorph allele display premature death asscoiated with rapid weight loss and cardiac failure. These mice have enlarged hearts with impaired function and mitochondrial abnormalities.
NDUFS6,即NADH脱氢酶[泛醌]铁硫蛋白6,是线粒体复合物I(CI)的一个关键亚基。CI是线粒体呼吸链的第一个复合物,负责将电子从NADH转移到泛醌,并在这个过程中产生质子梯度,为ATP的合成提供能量。NDUFS6编码的亚基位于CI的外周臂上,参与铁硫簇的形成和稳定,这对于CI的电子传递和质子泵功能至关重要。NDUFS6的突变或表达异常会导致CI功能缺陷,进而引起多种疾病,包括线粒体心肌病、Leigh综合征、肾疾病和神经病变等[9]。

Ke等人(2012)通过基因敲除技术创建了一个CI缺陷的小鼠模型,该模型在心脏中几乎完全缺失了NDUFS6亚基,导致严重的CI缺陷。这些小鼠在4个月(雄性)和8个月(雌性)后开始出现心脏衰竭和死亡的风险增加。在心脏衰竭发生之前,这些小鼠的心脏表现出ATP合成减少、羟基酰基肉碱积累,但没有活性氧(ROS)的增加。这些发现表明,NDUFS6缺陷导致的心脏功能障碍可能与能量代谢危机有关[1]。

Jia等人(2023)发现,在多发性骨髓瘤(MM)患者中,蛋白精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)的表达水平升高,并且与不良预后相关。PRMT1的沉默可以抑制MM细胞的增殖和肿瘤形成,这种抑制作用是通过下调NDUFS6的表达实现的。此外,PRMT1还可以通过m6A修饰激活氧化磷酸化途径,从而促进MM的发生发展[2]。

Rouzier等人(2019)报道了一例NDUFS6相关的Leigh综合征患者。患者携带两种NDUFS6基因突变,表现为严重的乳酸酸中毒和CI缺陷,最终在出生后几天内死亡。这项研究强调了NDUFS6对于CI的正确组装和功能的重要性[3]。

Zhang等人(2024)发现,苹果多酚中的根皮素可以延长线虫的寿命,并提高其抗逆性。根皮素通过抑制CI中的NDUFS1和NDUFS6亚基,减少ROS的产生,并激活抗氧化酶的活性,从而延长线虫的寿命。这些发现表明,NDUFS6可能是寿命和健康调节的新靶点[4]。

Forbes等人(2013)发现,NDUFS6基因敲除小鼠表现出肾疾病的特征,包括蛋白尿、肾损伤分子-1(Kim-1)的尿排泄增加、肾纤维化和肾小球体积变化。这些发现表明,CI缺陷可能是慢性肾脏疾病的一个独立危险因素[5]。

Gangfuß等人(2023)报道了一例携带NDUFS6基因同义变异的患者,该患者表现为轴突神经病变、皮肤活检中存在小纤维丢失、视神经萎缩和边缘智力障碍。这项研究扩展了NDUFS6相关表型的临床谱,并强调了NDUFS6在神经病变中的作用[6]。

Pronicka等人(2016)在一项全国儿科中心的全外显子测序(WES)研究中,发现NDUFS6基因突变是导致线粒体疾病的罕见原因之一。这项研究强调了WES在诊断线粒体疾病中的重要性[7]。

Zhang等人(2020)发现,在成年间充质干细胞(MSC)中,NDUFS6的表达随着细胞的老化而下降。NDUFS6的缺乏会导致MSC的自我更新和分化能力下降,并增加细胞衰老的风险。这些发现表明,NDUFS6在维持MSC的再生能力方面发挥着重要作用[8]。

Kirby等人(2004)首次报道了NDUFS6基因突变是导致致死性新生儿CI缺陷的原因之一。这项研究为其他未知原因的呼吸链疾病提供了新的研究方向[9]。

Li等人(2022)报道了一例携带NDUFS6和NHLRC2基因新变异的汉族新生儿,该患者表现为MCID和FINCA综合征,并在出生后27天内死亡。这项研究强调了NDUFS6和NHLRC2基因突变在新生儿死亡中的重要作用[10]。

综上所述,NDUFS6基因突变或表达异常会导致CI功能缺陷,进而引起多种疾病,包括线粒体心肌病、Leigh综合征、肾疾病和神经病变等。NDUFS6的研究对于理解CI缺陷相关疾病的发病机制和开发新的治疗方法具有重要意义。

参考文献:
1. Ke, Bi-Xia, Pepe, Salvatore, Grubb, David R, Smolich, Joseph J, Thorburn, David R. 2012. Tissue-specific splicing of an Ndufs6 gene-trap insertion generates a mitochondrial complex I deficiency-specific cardiomyopathy. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 109, 6165-70. doi:10.1073/pnas.1113987109. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22474353/
2. Jia, Yachun, Yu, Xiao, Liu, Rui, He, Aili, Kong, Guangyao. 2023. PRMT1 methylation of WTAP promotes multiple myeloma tumorigenesis by activating oxidative phosphorylation via m6A modification of NDUFS6. In Cell death & disease, 14, 512. doi:10.1038/s41419-023-06036-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37558663/
3. Rouzier, Cécile, Chaussenot, Annabelle, Fragaki, Konstantina, Paquis-Flucklinger, Véronique, Bannwarth, Sylvie. 2019. NDUFS6 related Leigh syndrome: a case report and review of the literature. In Journal of human genetics, 64, 637-645. doi:10.1038/s10038-019-0594-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30948790/
4. Zhang, Yu, Wu, Yonglin, Li, Bin, Tian, Jing. 2024. Phloretin prolongs lifespan of Caenorhabditis elegans via inhibition of NDUFS1 and NDUFS6 at mitochondrial complex Ⅰ. In Free radical biology & medicine, 221, 283-295. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2024.05.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38705496/
5. Forbes, Josephine M, Ke, Bi-Xia, Nguyen, Tuong-Vi, Thorburn, David R, Coughlan, Melinda T. 2013. Deficiency in mitochondrial complex I activity due to Ndufs6 gene trap insertion induces renal disease. In Antioxidants & redox signaling, 19, 331-43. doi:10.1089/ars.2012.4719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23320803/
6. Gangfuß, Andrea, Rating, Philipp, Ferreira, Tomas, Horvath, Rita, Roos, Andreas. . A Homozygous NDUFS6 Variant Associated with Neuropathy and Optic Atrophy. In Journal of neuromuscular diseases, 11, 485-491. doi:10.3233/JND-230181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38217609/
7. Pronicka, Ewa, Piekutowska-Abramczuk, Dorota, Ciara, Elżbieta, Krajewska-Walasek, Małgorzata, Płoski, Rafał. 2016. New perspective in diagnostics of mitochondrial disorders: two years' experience with whole-exome sequencing at a national paediatric centre. In Journal of translational medicine, 14, 174. doi:10.1186/s12967-016-0930-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27290639/
8. Zhang, Yuelin, Guo, Liyan, Han, Shuo, Tse, Hung-Fat, Lian, Qizhou. 2020. Adult mesenchymal stem cell ageing interplays with depressed mitochondrial Ndufs6. In Cell death & disease, 11, 1075. doi:10.1038/s41419-020-03289-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33323934/
9. Kirby, Denise M, Salemi, Renato, Sugiana, Canny, Ryan, Michael T, Thorburn, David R. . NDUFS6 mutations are a novel cause of lethal neonatal mitochondrial complex I deficiency. In The Journal of clinical investigation, 114, 837-45. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15372108/
10. Li, Yangfang, Zhang, Yu, Jiang, Gengpan, Liu, Ling, Li, Li. 2022. Case report: novel mutations of NDUFS6 and NHLRC2 genes potentially cause the quick postnatal death of a Chinese Hani minority neonate with mitochondrial complex I deficiency and FINCA syndrome. In Medicine, 101, e29239. doi:10.1097/MD.0000000000029239. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35801790/